Эта гипотеза связывает глутаматную гипотезу и данные о нарушениях ГАМК-системы при шизофрении.

В современных описаниях шизофрении исследователи предполагают, что заболевание возникает из-за неспособности мозга интегрировать активность локальных и распределённых нейросетей (Andreasen, 2000; Benes, 2000; Friston and Frith, 1995). В недавнее время отмечен значительный интерес к фиксируемым на ЭЭГ гамма-осцилляциям и к их роли в характерных для шизофрении когнитивных нарушениях. Вероятно, гамма-осцилляции посредством синхронизации нейросетей позволяют осуществлять репрезентацию и выборку информации (Salinas and Sejnowski, 2001), и этот механизм может  играть важную роль в процессах перцепции (Engel et al., 2001), выборочного внимания (Fries et al., 2001) и рабочей памяти(Howard et al., 2003; Tallon-Baudry et al., 1998). В согласии с представлением о том, что гамма-опосредованная синхронность может быть нарушена при шизофрении, растущее количество публикаций сообщает о нарушениях гамма-осцилляций при данной болезни, связанных с сенсорной стимуляцией(Brenner et al., 2003; Hong et al., 2004; Kwon et al., 1999; Light et al., 2006), перцепцией(Spencer et al., 2004; Uhlhaas et al., 2006; Wynn et al., 2005), задачами на обнаружение цели(Gallinat et al., 2004; Haig et al., 2000).

Уже давно известно, что употребление антагонистов NMDA-рецептора приводит к психозу и вызывает когнитивные дефициты, напоминающие клиническую картину шизофрении(Javitt and Zukin, 1991; Krystal et al., 1994; Newcomer and Krystal, 2001);  эти данные привели к созданию модели шизофрении, которая объясняет возникновение болезни гипофункцией рецептора NMDA (Olney and Farber, 1995; Olney et al., 1999) (см. Глутаматную Гипотезу Биты Могхаддам). Парадоксальные эксайтотоксичные эффекты NMDA-антагонистов, обнаруженные Олни и Фарбером, были объяснены, пусть и частично, блокадой NMDA-рецепторов, расположенных на ГАМК-содержащих тормозных нейронах, которые, как было показано, примерно в 10 раз более чувствительны к NMDA-антагонистам, в том числе к психотомиметикам, по сравнению с NMDA-рецепторами, расположенными на пирамидальных клетках(Greene et al., 2000; Grunze et al., 1996; Olney and Farber, 1995).  На основании нижеприведенных свидетельств мы предполагаем, что снижение входящей активации быстроразрядных (fast-spiking) ГАМК-клеток, содержащих кальций-связывающий белок парвальбумин (PV), выражающееся в сниженной активации их NMDA-рецепторов - возможно, в первую очередь тех, что содержат субъединицу NR2A - может опосредовать, по крайней мере частично, многократно описанную недостатьчность 67 kD-изоформы ГАМК-синтезирующего фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD67) и нарушение гамма-синхронности при шизофрении.

Гипотеза 1.

Гипофункция NMDA-рецепторов на ГАМКергических нейронах, предположительно – парвальбумин(PV)-содержащих, изменяя ингибиторный контроль над сетями пирамидальных клеток, непосредственно приводит к разрушению синхронизации нейросетей в гамма-диапазоне. Гамма-синхронизация также может быть нарушена косвенно – по вине  эксайтотоксичного повреждения пирамидальных клеток в результате недостаточного ингибиторного воздействия на них, и из-за последующего усыхания дендритов и потери синапсов.

1. NR2A регулирует экспрессию PV и GAD67

У животных блокада NMDA рецепторов снижает количество PV-иммуннореактивных нейронов в энторинальной коре(Cunningham et al., 2006; see SRF related news story); это снижение сопровождается значительным нарушением гамма-ритмов. Что интересно, данные эффекты могут быть опосредованы участием субъединицы NR2A. Так, в недавнем исследовании Kinney et al. обнаружили, что в системе первичной нейрональной культуры субъединица NR2A особенно обильно встречается в PV-содержащих ГАМКергических клетках, что подтверждается как транскрипцией, так и собственно уровнем белка, при сравнении ГАМКергических клеток с пирамидальными (Kinney et al., 2006). Более того, селективные агонисты NR2A, а не NR2B, снижают экспрессию мРНК парвальбумина и собственно белка, а также экспрессию мРНК GAD67 в PV-содержащих клетках (Kinney et al., 2006). В свете этих находок действительно интересным становится то, что при шизофрении селективное снижение экспрессии мРНК GAD67  обнаруживается именно в PV-содержащих нейронах (Hashimoto et al., 2003).

2. Сниженная экспрессия NR2A в ГАМК-нейронах при шизофрении.

Недавно было продемонстрировано значительное снижение плотности ГАМКергических GAD67-содержащих нейронов, экспрессирующих субъединицy NR2A, как в передней части поясной извилины(Woo et al., 2004), так и в дорсолатеральном префронтальном(PFC; Woo et al., in preparation) кортексе. Эти находки согласуются с наблюдениями за экспрессией мРНК везикулярного глутаматного транспортера vGluT1, являющегося маркером глутаматергических терминалей коры(Fujiyama et al., 2001; Kaneko and Fujiyama, 2002): его экспрессия в префронтальном кортексе больных шизофренией снижена(Eastwood and Harrison, 2005). Очевидно, остается вопрос идентификации ГАМКергических клеток, демонстрирующих сниженную экспрессию NR2A.

3. Эксайтотоксическое повреждение пирамидальных нейронов вследствие нарушения ингибирования
 
В результате сниженной возбудительной активации ГАМК-нейронов, следующие в цепочке взаимодействий клетки могут выйти из под ингибиторного контроля и стать уязвимыми перед эксайтотоксичностью(Olney and Farber, 1995). Хотя, как считается, при шизофрении не происходит отмирания нейронов (по крайней мере, не в больших масштабах), эксайтотоксическое повреждение пирамидальных клеток может выражаться в потере дендритов и синапсов. Это может ухудшить функционирование пирамидальных клеток, еще более усугубляя дефицит синхронности.

Гипотеза 2.

Нарушения синхронности в гамма-диапазоне в течение подросткового и раннего взрослого периодов жизни вносят свой вклад в нарушенный процесс созревания нейросетей коры, дерегулируя синаптический и дендритный прунинг. Это должно запускать болезнь и приводить к характерным для начальной стадии шизофрении потере серого вещества и падению уровня функционирования.

Финальная стадия функционального созревания коры головного мозга характеризуется тонкой подстройкой синаптических сетей. Нейробиологические механизмы, от которых зависит начало и конец процесса синаптического усовершенствования, только начинают исследоваться; считается, что ключевую роль здесь может играть созревание ГАМКергических нейросетей, в особенности тех, что состоят из PV-содержащих нейронов (Hanover et al., 1999, Hensch, 2005; Huang et al., 1999; Jiang et al., 2005). Например, в зрительной коре послеродовое созревание экспрессии парвальбумина совпадает по времени с периодом опыт-зависимого усовершенствования нейросетей (Alcantara and Ferrer, 1994; de Lecea et al., 1995; Gao et al., 2000; Patz et al., 2004). Более того, у трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией BDNF созревание PV-содержащих нейросетей ускоряется, а также преждевременно завершается тот критический период, в течение которого возможна повышенная синаптическая пластичность развивающегося мозга(Hanover et al., 1999;Huang et al., 1999).

По сравнению с другими кортексными зонами, процесс функционального созревания префронтальной коры довольно затянут; синаптическая подстройка тут заканчивается лишь в позднем пубертатном возрасте и в начале взрослой жизни(Bourgeois et al., 1994; Huttenlocher, 1979; Woo et al., 1997), что совпадает с тем периодом, когда обычно проявляется симптоматика шизофрении. Что интересно, в течение этого периода PV-содержащие нейросети постепенно достигают зрелости(Anderson et al., 1995; Erickson and Lewis, 2002). Хотя убедительные свидетельства отсутствуют, в свете вышеперечисленного видится разумным предположение о том, что, как и в визуальной области, PV-содержащие нейроны могут играть важную роль в управлении процессом синаптической подстройки в префронтальной коре.

Процесс усовершенствования синаптических соединений зависит от активности и подчиняется принципу Хебба (Hebb, 1949). Когда пре- и постсинаптические элементы синапса одновременно (в течение короткого временного окна) активны, синапс усиливается; в противном случае, синапс подлежит уничтожению. Интересно, что продолжительность временного окна, необходимая для активно-зависимого усиления синапсов при регистрации совпадений, вплотную сопадает с тактом гамма-осцилляций (Bi and Poo, 1998; Buzsaki and Draguhn, 2004; Harris, 2003; Harris et al., 2005; Magee and Johnston, 1997; Wespatat et al., 2004; Whittington et al., 1997). Другими словами, гамма-осцилляции могут обеспечивать временную структуру, налагающую рамки на активно-зависимый процесс синаптической подстройки. Таким образом, нарушения в PV-содержащих нейронах, нарушая гамма-осцилляции, могут приводить к аберрантному прунингу синапсов. К тому же исследования показали, что в возрастном промежутке, включающем в себя пубертатный период, происходит исчезновение части глутаматергических аксональных терминалей в префронтальном кортексе, приводящее к потере 40-60 процентов аксональных бутонов (Woo et al., 1997). Возможно, при шизофрении данный процесс аксональной элиминации идет вразлад, и первыми попадают под удар аксоны, воздействующие на NMDA-рецепторы PV-содержащих нейронов. Как обсуждалось выше, сниженная глутаматергическая активация NMDA-рецепторов на PV-нейронах может вызывать дефициты гамма-осцилляций (Cunningham et al., 2006), нарушая активно-зависимый прунинг, что ведет к потере синапсов. В итоге, как результат описанной выше расторможенности, снижение NMDA-активности на PV-нейронах может вызывать эксайтотоксическое повреждение пирамидальных клеток; это может приводить к еще большим потерям дендритов и синапсов. В совокупности данные механизмы могут играть роль в запуске заболевания и приводить к прогрессирующей деградации на ранней стадии болезни.

Значение для терапии.

Гипотезы указывают новое направление для разработки концепций нейробиологически-обоснованных стратегий терапии при шизофрении. В согласии с гипотезами, фармакологическая калибровка NMDA-нейротрасмиссии в PV-содержащих ГАМКергических нейронах, возможно с упором на субъединицy NR2A, скорректирует дефициты гамма-осцилляций у больных. Более того, если данный подход будет применен достаточно рано, он, возможно, предотвратит  наступление болезни, нормализуя синаптические дефициты, которые по меньшей мере отчасти вызываются дефицитом гамма-осцилляций. 

Перевод CopperKettle