• Препараты для лечения агрессии неэффективны?

    4 января 2008 г. в «The New York Times» были опубликованы результаты исследования, бросившего вызов стандартной фармакотерапии пациентов со вспышками агрессивного поведения на фоне нарушений умственного развития. Так, согласно полученным данным препараты, широко назначаемые пациентам с приступами агрессии, эффективны не более, чем плацебо.
    [Читать далее…]

  • СИОЗС способствуют неплагоприятным исходам беременности

    Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина неблагоприятно влияют на исходы беременности

    [Читать далее…]

  • Антидепрессанты для животных

    Все чаще и чаще домашним питомцам ветеринары прописывают антидепрессанты, потому что те не могут обсудить свои жизненные проблемы с сородичами 

    [Читать далее…]

  • Стресс во время беременности повышает риск шизофрении у ребенка

    Сильный стресс, перенесенный будущей матерью в первые три месяца беременности, повышает риск развития шизофрении у ребенка, сообщает журнал Archives of General Psychiatry.

    [Читать далее…]

  • Алкоголь улучшает прогноз при инфаркте миокарда

    Умеренное потребление алкоголя может оказывать положительное влияние на фатальные и нефатальные исходы острого инфаркта миокарда.

    [Читать далее…]

  • Сердечно-сосудистые осложнения чаще бывают у пациентов с депрессией

    У пациентов с ИБС, которые страдают депрессией и/или тревогой, вероятность развития основных сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с ИБС без психических расстройств.

    [Читать далее…]

  • Нейролептик.ру

    Доброго времени суток. Это главная страничка сайта neuroleptic.ru.

    На сайте размещены научные статьи и публикации. Вы можете добавлять в базу данных материалы своих собственных исследований или работы других авторов.

    Подробно описаны современные психотропные препараты, используемые в медицинской практике. 

    В разделе «Тесты он-лайн» Вашему вниманию предлагаются он-лайн варианты опросников, ответив на которые Вы немедленно получите результат, а также тексты клинических шкал и тестовых методик.

    Сайт содержит большое количество ссылок на ресурсы Сети, посвященные психиатрии, психотерапии, наркологии, психологии.

    На форуме Вы всегда можете задать интересующий Вас вопрос, получить на него ответ или просто пообщаться. 🙂

  • Ночной сон при депрессии

    Ночной сон при депрессии

    Левин Я. И., Посохов С.И., Ханунов И. Г.

    Источник: koob.ru

    Клиническая картина депрессии складывается из аффективных, моторных, вегетативных и диссомнических расстройств, что вводит проблему нарушений сна в круг наиболее актуальных при этом заболевании. Использованный в данном случае термин «диссомнические» отражает разнообразие этих нарушений, включающих как инсомнические, так и гиперсомнические проявления. По данным разнообразной статистики, представленность нарушений сна в цикле сон — бодрствование при депрессии равна 83 — 100%, что, по-видимому, обусловлено различными методическими возможностями оценки, так как при объективных полисомнографических исследованиях — это всегда 100%.

    Такая облигатность расстройств цикла сон — бодрствование при депрессии базируется на общих нейрохимических процессах. Серотонин, нарушения медиации которого играют важнейшую роль в генезе депрессии, имеет не только выдающееся значение в организации дельта-сна, но и в инициации фазы быстрого сна (ФБС). Это касается и других биогенных аминов, в частности норадреналина и дофамина, дефицитарность которых имеет значение как в развитии депрессии, так и в особенностях организации цикла сон-бодрствование.

    Нарушения сна могут быть как основной (иногда единственной) жалобой, маскирующей депрессии, так и одной из многих. Это особенно ярко проявляется на примере так называемой скрытой (маскированной) депрессии, поскольку при этой форме патологии расстройства сна могут быть ведущими, а порой и единственными проявлениями заболевания. Считается, что «разорванный сон» или раннее утреннее пробуждение наряду со снижением пробуждений и уменьшением способности к эмоциональному резонансу могут служить указанием на наличие депрессии и при отсутствии тоскливого настроения.

    До настоящего времени не существует завершенных представлений о характерных особенностях нарушений сна при различных формах депрессии, хотя уже издавна указывалось на их большое феноменологическое разнообразие. Изменения сна при эндогенной депрессии характеризуются сокращением дельта-сна, укорочением латентного периода ФБС, увеличением плотности быстрых движений глаз (БДГ — один из основных феноменов, характеризующих ФБС), частыми пробуждениями. При психогенных депрессии в структуре инсомнии преобладают нарушения засыпания с компенсаторным удлинением утреннего сна в то время, как при эндогенных депрессиях чаще регистрируют частые ночные и окончательные ранние пробуждения. Отмечено уменьшение глубины сна и возрастание двигательной активности. Обнаружена выраженная редукция IV стадии сна. На фоне редукции IV стадии и частых пробуждений нередко отмечают увеличение поверхностных стадий фазы медленного сна (ФМС) (I, II стадий). Возрастает число переходов от стадии к стадии, что свидетельствует о нестабильности в работе церебральных механизмов поддержания стадий сна. Кроме того, характерным признаком оказалось увеличение числа пробуждений в последнюю треть ночи.

    На существенное изменение организации наиболее глубоких стадий ФМС указывает также феномен альфа-дельта сна. Он представляет собой сочетание дельта-волн и высокоамплитудного альфа-ритма, меньшего по частоте на 1 — 2 колебания, чем в бодрствовании, и занимает до 1/5 общего времени сна. При этом глубина сна, определяемая по более высокому порогу пробуждения, оказывается большей, чем во II стадии. Было высказано предположение, что короткие вспышки дельта-волн являются микропериодами глубокого медленного сна. Нарушение закономерного распределения дельта-активности, а также снижение ее амплитуды и интенсивности указывают на взаимосвязь механизмов ФМС и депрессии. Это соответствует гипотезе о том, что синтез и накопление мозгового норадреналина (НА) осуществляется во время ФМС и при депрессии, характеризующейся дефицитом НА, наблюдается редукция IV стадии сна. Выделение французскими исследователями дофаминзависимой депрессии, которая оказалась наиболее чувствительной к дофаминомиметикам, чем к другим антидепрессантам, проведено в том числе и с использованием показателей нарушения структуры сна, подобных тем, что бывает у больных паркинсонизмом.

    Полученные в дальнейшем факты показали, однако, что нарушения дельта-сна при депрессии более характерны для мужчин и не являются специфичными только для депрессии. Установлены значительные колебания продолжительности IV стадии сна, связанные с возрастом, в частности существенное ее сокращение в период зрелости и особенно у пожилых людей.

    При депрессии наблюдают изменения и ФБС. По различным данным, у больных депрессии существует значительный разброс длительности ФБС — от 16,7 до 31%. Важнейшим показателем, отражающим величину потребности в ФБС, считается его латентный период (ЛП). Феномен сокращения ЛП при депрессии давно привлекает внимание исследователей. Сокращение ЛП ФБС ряд авторов расценивали как признак усиления активности аппаратов, генерирующих эту фазу сна, и связывали с повышенной потребностью в быстром сне. Показано, что чем выраженнее депрессия, тем в большей степени БДГ собираются в «пачки», между которыми остаются длительные периоды без какой-либо глазодвигательной активности. Однако другие данные свидетельствуют о просто увеличении плотности БДГ в первых циклах сна. Имеются сообщения, что сокращение ЛП ФБС далеко не в одинаковой степени свойственно разным типам депрессии. Показано, что короткий ЛП характерен только для всех первичных депрессий и отсутствует при вторичных. При этом он никак не определяется другими параметрами сна и не зависит от возраста и действия лекарств. Показано, что характерным для больных эндогенной депрессией (в 60% с индексом специфичности 90%) является редукция ЛП ФБС до 70 мин. Возможно, что эти данные свидетельствуют о десинхронизации циркадианных ритмов в цикле сон — бодрствование и их смещении на более раннее время суток. Эти изменения связаны с глубокими механизмами эндогенной депрессии. Возможно также, что характерные изменения сна сами по себе играют роль в патогенезе депрессий. Некоторые авторы подчеркивают связь между характером и выраженностью сновидений с количественными и качественными изменениями в ФБС у больных депрессией.

    При эндогенных депрессиях временная организация цикла медленный сон — быстрый сон оказалась существенно нарушенной. Обнаружено не только раннее наступление первого эпизода ФБС, но и увеличение его длительности, а также снижение субциркадианной периодичности до 85 мин (в норме около 90 мин). Продолжительность периодов ФБС последовательно уменьшается в течение ночи при сохраняющейся высокой частоте БДГ. Последнее напоминает сходную закономерность, выявленную у здоровых лиц, с той лишь разницей, что у последних сокращение ФБС с сохранением высокой частоты БДГ наблюдается после 4-го или 5-го цикла. Предполагается, что сдвиг циркадной ритмики сна при эндогенных депрессиях может быть как простым опережением на 6 — 8 ч обычного суточного времени, так и диссоциацией между реальным временем и периодичностью сна, при которой последовательность циклов ФМС — ФБС остается постоянной вне зависимости от времени суток.

    У больных депрессиями могут быть гиперсомнические состояния в рамках депрессивных эпизодов при маниакально-депрессивных расстройствах.

    На особые взаимоотношения депрессий и нарушений сна указывают такие клинические модели, как сезонные аффективные расстройства (САР) (сезонная депрессия), фибромиалгия и паркинсонизм. С позиции депрессивного радикала они характеризуются ситуацией «депрессия +», причем плюс очень существенный. Во всех этих клинических моделях не описано уменьшения ЛП ФБС и преждевременного раннего пробуждения, хотя депрессия является несомненной, определяемой как при клиническом анализе, так и при психологическом тестировании. В терапии этих клинических моделей важное место занимают как фармакологические (антидепрессанты), так и нефармакологические (фототерапия, депривация сна) антидепрессантные методы.

    САР были впервые описаны и получили свое название в классических исследованиях Нормана Розенталя и его коллег. С тех пор накоплено достаточно доказательств того, что уменьшение длительности фотопериода (длительность светлой части 24-часового суточного цикла) может индуцировать САР у подверженных пациентов. В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что женщины в 4 раза чаще страдают САР, чем мужчины. В соответствии с установленными критериями, по крайней мере 6% американцев, живущих на широте Нью-Йорка, регулярно страдают САР; 14% имеют менее тяжелые симптомы и 40% популяции испытывают некоторые колебания самочувствия, не достигающие степени патологического расстройства. Нарушения настроения при САР характеризуются ежегодным возвращением цикличных эпизодов дистимии осенью и зимой, чередующихся с эутимией или гипоманией поздней весной и летом. Осенью появляется повышенная чувствительность к холоду, утомляемость, снижение работоспособности и настроения, нарушение сна, предпочтение сладкой пищи (шоколад, конфеты, торты), увеличение массы тела. Сон удлиняется в среднем на 1,5 ч по сравнению с летом, беспокоит сонливость утром и днем, плохое качество ночного сна. Ведущим методом лечения таких больных стала фототерапия (лечение ярким белым светом), превышающая по своей эффективности практически все антидепрессанты.

    Фибромиалгия — синдром, характеризующийся наличием множественных мышечно-скелетных болевых точек, депрессией, и инсомнией. При этом в структуре ночного сна определяется феномен «альфа-дельта сна», наряду с которым, по нашим данным, выявляются увеличение времени засыпания, повышенная двигательная активность во сне, снижение представленности глубоких стадий ФМС и ФБС. Фототерапия (10 сеансов в утренние часы, интенсивность светового потока 4200 люкс, время экспозиции 30 мин) не только снижает выраженность болевых феноменов, но также и депрессии, и расстройств сна. При полисомнографическом исследовании отмечают нормализацию структуры сна — увеличение длительности сна, ФБС, активационного индекса движений. При этом ЛП первого эпизода ФБС снижается до лечения в среднем по группе 108 мин и 77 мин после фототерапии. Выраженность феномена «альфа-дельта сна» также снижается.

    Структура сна у больных паркинсонизмом также не имеет черт, характерных для классической депрессией. Однако все антидепрессантные усилия достаточно эффективны при этом заболевании: трициклические антидепрессанты и антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина, депривация сна, фототерапия.

    Оценку эффективности антидепрессантов при депрессии, как правило, проводят с учетом данных полисомнографических исследований, т.е. эти препараты должны увеличивать ЛП ФБС, «отставлять» пробуждение на более позднее время. Все применяемые в клинической практике препараты этой группы (от амитриптилина до прозака) удовлетворяют этим требованиям.

    Несомненно важное место в терапии депрессия заняла депривация (лишение) сна (ДС) — метод тем более эффективный, чем грубее выражены депрессивные расстройства. Некоторые авторы считают, что эта методика сопоставима по эффективности с электросудорожной терапией. ДС может быть самостоятельным методом лечения больных с последующим переходом к антидепрессантам. По-видимому, она должна применяться у всех больных, резистентных к фармакотерпии для повышения возможностей последней.

    Таким образом, нарушения цикла сон — бодрствование при депрессиях многообразны и включают инсомнию и гиперсомнию. Чем «чище» депрессия, тем более вероятно выявление достаточно характерных изменений в структуре ночного сна, чем больший «плюс» добавляется к депрессивному радикалу (в виде двигательных или болевых расстройств), тем неспецифичней выглядят нарушения сна. В этом плане представляют интерес некоторые нефармакологические методики, действующие на депрессивный радикал — депривация сна и фототерапия, которые оказались достаточно эффективны и безопасны. Изучению сна при депрессиях уделяется большое внимание и в настоящее время. Обнаружение общности некоторых биохимических механизмов депрессий, нарушений сна и циркадианных ритмов еще больше повышают интерес к этой проблеме, тем более, что это открывает возможности новых комплексных подходов к терапии нарушений сна при депрессии.

  • Гены шизофрении? Полученные данные и их патофизиологическое значение

    Гены шизофрении? Полученные данные и их патофизиологическое значение

    Оуэн М., Харрисон П.

    Источник: http://rmj.ru

    Шизофрения наследуется, но неясно, какие гены вовлечены в этот процесс. Идентификация таких генов необходима для окончательного выяснения патогенеза шизофрении, а также для разработки более эффективных методов терапии.

    H. Stefansson с сотрудниками [Am J Hum Genet 2002; 71: 877–92] показали ассоциацию с шизофренией гена нейрегулина (NRG1). Другие недавние исследования описывают шесть дополнительных генов предрасположенности к данному заболеванию. Участие этих генов в патогенезе шизофрении биологически допустимо, они могут оказывать конвергентное воздействие на глутаматергический и другие синапсы. Мы рассмотрим доказательства по каждому гену, возможные патогенетические механизмы, а также значение всех этих данных.

    Учитывая тот факт, что проводимые ранее повторные исследования были неудачны, к данным результатам следует относиться осторожно. Главное – это однозначное подтверждение при повторных исследованиях. Необходимо исследовать все: соответствующий вклад каждого гена, взаимодействие между их продуктами и эпистатические эффекты. Подтверждение предрасположенности какого–либо из генов к развитию шизофрении может привести к такому же быстрому прогрессу терапии, как это произошло недавно с болезнью Альцгеймера.

    Коэффициент наследуемости шизофрении составляет 80%. Тем не менее поиск ассоциированных хромосомных локусов и генов идет медленно и малорезультативно. Вероятно, это связано с тем, что существуют несколько генов, каждый из которых в отдельности производит слабый эффект, действуя в совокупности с эпигенетическими и средовыми факторами. Исследования также осложняют некоторые практические трудности, особенно недостаток моногенных (менделирующих) форм и отсутствие методов диагностики нейропатологических или других биологических маркеров синдрома (синдромов) [1]. Несмотря на это, постепенно накапливаются проверенные повторными экспериментами данные о сцеплении с несколькими хромосомными локусами. Двухфакторный мета–анализ выявил локусы 8р и 22р, а также 2, 3р, 5q, 11q, 13q и 20р [2,3]. В нескольких статьях, опубликованных в последние месяцы, описываются 7 генов, которые гарантированно можно назвать «генами шизофрении». Один из оппонентов назвал такой прогресс «действительно знаменательным событием в истории психиатрии» [4]. Безусловно, доказательством значения этих генов прежде всего являются прочные статистические данные, а также их допустимость с точки зрения нейробиологии, поскольку контролируемые ими процессы вовлечены в патогенез заболевания.

    Текущие исследования

    Большинство исследований (табл. 1) акцентировались на участках хромосом, выявленных ранее, и использовали различные методы, чтобы выявить конкретный участок сцепления, идентифицировать однонуклеотидные замены (SNP) внутри этого участка, найти их ассоциацию с шизофренией и идентифицировать гены–кандидаты, содержащие ассоциированные SNP и гаплотипы (комбинации SNP).

    Исландская фирма deCODE Genetics первой провела широкомасштабное исследование генома, подтвердившее информацию о сцеплении с шизофренией 8 хромосомы (8р). Затем ученые идентифицировали несколько маркеров в гене нейрегулина 1 (NRG1), образующих основной гаплотип, показавший значительную ассоциацию (относительный риск 2.1) с шизофренией [5]. Почти идентичный паттерн был обнаружен и в популяции Шотландии [6].

    Straub с коллегами [7] изучали в ирландских семьях сцепленный участок внутри широкой области сцепления 6р и использовали семейный ассоциативный анализ SNP и гаплотипов для идентификации гена дисбиндина (DTNBP1). Очень важные ассоциации были найдены для SNP в 4, 5 и 6 интронах. Исследование, проведенное в Германии [8], подтвердило ассоциацию одной из SNP и гаплотипа, состоящего из трех SNP. Однако выводы, сделанные в результате этих исследований, расходились в отношении того, какие аллели, редкие или частые, чаще всего передаются для каждого маркера.

    Чумаков И.М. с сотрудниками [9] создали карту SNP области 13q22–34 и установили несколько ассоциаций с шизофренией как SNP, так и гаплотипов содержащегося в ней G72, нового гена, специфичного для приматов. Затем с помощью дрожжевой дигибридной системы был идентифицирован белок D–аминоацилоксидаза (DAAO), который взаимодействует с G72. DAAO сам сцеплен с шизофренией, и комбинация генотипов DAAO/G72 оказывает на развитие заболевания синергический эффект.

    Изучение регулятора передачи сигнала G–белка–4 (RGS4) [10], локализованного в области 1q21–22 [12], было вызвано тем, что исследование на микрочипах выявило снижение его экспрессии при шизофрении [11]. Были идентифицированы 26 SNP, затрагивающих RGS4, некоторые из них, расположенные в 5–нетранслируемой области и в 1 интроне, показали ассоциацию с шизофренией. Ассоциация была показана на трех семейных примерах, хотя и для несколько различных паттернов [10].

    Liu с сотрудниками [13] доложили о наличии комплексного паттерна ассоциаций между SNP в гене пролиндегидрогеназы (PRODH) и шизофренией. Изучение этого гена проводилось в связи с тем, что он расположен в локусе 22q11 (данный участок делетирован при велокардиофасциальном синдроме [VCFS], при котором с высокой частотой развиваются психозы [14]), а также потому, что у мышей с инактивированным PRODH наблюдались сходные с шизофренией нарушения сенсомоторики [15]. Результаты по PRODH не подтвердились повторными исследованиями [16].

    Shifman с сотрудниками [17], продолжая начатую ранее работу [18], обнаружили значительные ассоциации SNP в гене катехол–О–метилтрансферазы (СОМТ) c шизофренией. Этот ген также локализован в участке, делетированном при VCFS. СОМТ играет важную роль в кортикальном метаболизме дофамина [19], деградируя катехоламины. Давно известно, что при шизофрении происходят нарушения в дофаминергической передаче, поэтому СОМТ может также являться геном–кандидатом. Что интересно, одна из SNP в 158 кодоне СОМТ (Вал/Мет) изменяет активность данного фермента, оказывая влияние на функцию передней доли [18] и пресинаптическую дофаминергическую активность [20], обусловливая биологическую корреляцию ассоциации с шизофренией.

    Интерпретация результатов генетических исследований

    Результаты генетических исследований потенциально очень важны, но к ним следует относиться осторожно. Во–первых, в каждом гене несколько SNP показывают ассоциацию с шизофренией, но при этом редки данные о большой важности индивидуальных замен. Эти данные основываются на степени ассоциации гаплотипов, вытекающей из расчетов, которые очень чувствительны даже к редким ошибкам генотипирования. Во–вторых, в ряде случаев (DTNBP1 и RGS4) ассоциации, хотя и хорошо подтвержденные, показаны для разных аллелей и гаплотипов, что затрудняет интерпретацию результатов, однако не является беспрецедентным [8]. В–третьих, за исключением, возможно, СОМТ, никакие результаты различных исследований не могут быть объяснены ассоциациями между шизофренией и вариантами с повторяющимися последовательностями, т.е. такими, которые ведут к изменению аминокислотной последовательности белка или которые воздействуют на экспрессию гена или сплайсинг. В–четвертых, ни одна ассоциация не была достаточно велика, чтобы полностью объяснить обнаруженное сцепление, служившее предпосылкой каждого исследования. Эти наблюдения можно было бы объяснить тем, что полиморфные маркеры неравновесно сцеплены с патогенетическими вариантами, расположенными в некодирующих областях, или тем, что предрасположенность к развитию заболевания возникает не в результате одиночных генных вариантов, а в результате комбинированного эффекта нескольких вариантов. Обе эти ситуации могут быть приложимы к сложным случаям [21].

    Патофизиологические механизмы

    В превалирующей патогенетической модели шизофрения является результатом нарушений развития нервной системы [22,23], приводящих к образованию аномальных синаптических связей [24]. Также может затрагиваться глутаматергическая передача через N–метил–D–аспартатные (NMDA) рецепторы [25]. Все рассматриваемые гены вовлечены в один из этих связанных между собой процессов. G72 и DAAO направленно воздействуют на NMDA рецепторы, так как DAAO метаболизирует D–серин, эндогенный модулятор этих рецепторов [26], а G72, вероятно, является активатором DAAO [9]. Нейрегулин присутствует в глутаматергических синаптических везикулах и влияет на NMDA рецепторы путем воздействия на ErbB–рецепторы и регуляции экспрессии NMDA рецепторов [5,27]. Нейрегулин играет важную роль в развитии нервной системы, вызывая миграцию нейронов и клеточную дифференцировку, он также модулирует синаптическую пластичность, взаимодействуя с белками постсинаптической мембраны уплотнения, с которыми связаны ионотропные глутаматные рецепторы [27]. Кроме того, нейрегулин–гипоморфным мышам свойственны поведенческие реакции, сходные с шизофренией [5]. RGS4 является негативным регулятором рецепторов, связанным с G–белками, включая метаботропные глутаматные рецепторы [28], и может играть важную роль в развитии нервной системы [29]. Дисбиндин локализован на пресинаптическом конце и может участвовать в формировании и увеличении синапса, в проведении сигнала [7,30]. PRODH может воздействовать на глутаматергические синапсы несколькими путями [13,19]. В итоге СОМТ оказывает направленное воздействие на моноаминергическую нейропередачу [19] и, вероятно, сходным образом влияет на другие виды синапсов, включая глутаматергические, через множественные связи между дофаминовой и аминокислотной передающими системами [22,31].

    Вероятные функции семи генов вполне согласуются с приведенным выше описанием шизофрении и представляют глутаматергические синапсы основным местом действия. На рисунке 1 показан усредненный сценарий, который согласуется с результатами изучения экспрессии и функций генов. К нему необходимо сделать три замечания. Во–первых, гены могут осуществлять другие дополнительные функции, которые, собственно, и объясняют вовлеченность в патогенез шизофрении. Во–вторых, поскольку многие гены могут влиять на фундаментальные процессы развития нервной системы, синаптической пластичности и глутаматной нейропередачи, данная модель поверхностна, и поэтому ее сложно опровергнуть. В–третьих, не очевидно, что эти процессы протекают аномально при шизофрении, также не рассмотрены другие процессы, начиная от ГАМКергических нарушений и заканчивая ретровирусами и церебральной асимметрией. Чтобы оценить подобную теоретическую интеграцию генетики и нейробиологии, требуются дополнительные молекулярно–нейробиологические исследования, включая микрочипы и протеомику, а также изучение генов, их функций и их взаимодействия с помощью трансгенных и in–vitro–технологий.

    Заключение

    Удачный прошлый опыт требует применения строгих критериев для оценки результатов, полученных по генам, предрасполагающим к развитию шизофрении. Текущие исследования – это главные качественные и количественные шаги вперед. Явные обобщения и подтверждения предполагаемых функций, и тот факт, что результаты по нейрегулину, дисбиндину и RGS4 подтвердились при повторных исследованиях, производят впечатление. Однако в случае каждого гена имеется большая или меньшая степень неясности, и необходимы независимые дальнейшие перепроверки, чтобы однозначно оценить эти данные. В равной степени некоторые отрицательные результаты также возможны по причине генетической и аллельной гетерогенности нарушений.

    По мере роста числа подтверждений по каждому конкретному гену необходимо изучать эффекты ассоциированных SNP на экспрессию и функцию генных продуктов. Параллельно необходимо продолжать поиск других генов шизофрении [32], с использованием стратегии сцепления, ассоциации, а также уделяя внимание эпигенетическим факторам. Также ожидает решения вопрос о корреляции между генотипом и фенотипом, включая то, в какой степени шизофрения и биполярные нарушения генетически предопределены [2,3].

    Что же означает открытие одного или более генов, предрасполагающих к развитию шизофрении? Первое и главное – будет получена окончательная патофизиологическая модель. Даже если окажется, что эффект гена невелик, биохимические пути и молекулярные механизмы, в которые он вовлечен, позволят более адекватно оценить нарушения в целом. Подобное произошло с болезнью Альцгеймера, для которой мутации предшественника–b–амилоидного белка – событие весьма редкое, но нарушение b–амилоидного метаболизма является центральным звеном этой болезни. Болезнь Альцгеймера также показывает, как быстро генетические открытия могут инициировать создание подходов к лечению, направленных в большей степени на патогенез, чем на симптомы: первая мутация была описана в 1991 году, а различные стратегии терапии b–амилоидных нарушений уже достигли значительных успехов [33]. И можно небезосновательно надеяться, что сходные временные рамки будут приложимы и к шизофрении.

    Реферат подготовлен И.В. Игнатьевым
    По материалам статьи P. Harrison, M. Owen
    «Genes for schizophrenia? Recent findings and their pathophysiological implication»
    The Lancet Vol. 361, February 1, 2003, pp 417–419

    Литература

    1 Owen MJ, ODonovan M, Gottesman II. Psychiatric genetics and genomics. Oxford: Oxford University Press, 2003: 247–66.
    2 Badner JA, Gershon ES. Meta–analysis of whole–genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry 2002; 7: 405–11.
    3 Levinson DF, Lewis CM, Wise LH, et al. Meta–analysis of genome scans for schizophrenia. AmJMed Genet 2002; 114: 700–01 (abstr).
    4 Cioninger CR. The discovery of susceptibility genes for mental disorders. Proc NatlAcad Sci USA 2002; 99: 13365–67.
    5 Stefansson H, Sigurdsson E, Steinhorsdottir V, et al. Neuregulinl and susceptibility to schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 877–92.
    6 Stefansson H, Sarginson J, Kong A, et al. Association of neuregulin 1 with schizophrenia confirmed in a Scottish population. AtnJ Hum Genet 2003; 72: 83–87.
    7 Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ, et al. Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia. Am J Hum Genet 2002; 71: 337^18. (Published erratum appears in AmJHum Gotї 2002; 71: 1007.)
    8 Schwab SG, Knapp M, Mondabon S, et al. Support for an association of schizophrenia with genetic variation in the 6p22.3 gene, dysbindin, in sib–pair families with linkage and in an additional sample of triad families. AmJHum Genet 2003; 72: 185–90.
    9 Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O, et al. Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D–amino acid oxidase in schizophrenia. Proc NatlAcad Sci USA 2002; 99: 13675–80.
    10 Chowdhari KV, Mimics K, Semwal P, et al. Association and linkage analyses of RGS4 polymorphisms in schizophrenia. Hum Mol Genet 2002; 111 1373–80.
    11 Mimics K, Middleton FA, Marquez A, et al. Molecular characterization of schizophrenia viewed by microarray analysis of gene expression in prefrontal cortex. Neuron 2000; 28: 53–67.
    12 Brzustowicz LM, Hodgkinson KA, Chow EWC, et al. Location of a major susceptibility locus for familial schizophrenia on chromosome Iq21–q22. Science 2000; 288: 678–82.
    13 Liu H, Heath SC, Sobin C, et al. Genetic variation at the 22ql 1 PRODH2/DGCR6 locus presents an unusual pattern and increases susceptibility to schizophrenia. Proc NatlAcad Sci USA 2002; 99: 3717–22.
    14 Murphy —. Schizophrenia and velo–cardio–facial syndrome. Lancet 2002; 359: 426–30.
    15 Gogos JA, Santha M, Takacs Z, et al. The gene encoding proline dehydrogenase modulates sensorimotor gating in mice. Nat Genet 1999; 21: 434–39.
    16 Williams HJ, Williams N, Spurlock G, et al. Association between PRODH and schizophrenia not confirmed. Mol Psychiatry (in press).
    17 Shifman S, Bronstein M, Sternfeld M, et al. A highly significant association between a COMT haplotype and schizophrenia. AmJHum Genet 2002; 71: 1296–302.
    18 Egan MF, Goldberg “=, Kolachana BS, et al. Effect of COMT VallO8/158Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Nad Acad Sci USA 2001; 98: 6917–22.
    19 Gogos JA, Morgan M, Luine V, et al. Catechol–O–methyltransferase–deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior. Proc NatlAcad Sci USA 1998; 95: 9991–96.
    20 Akil M, Kolachana BS, Rothmond DA, et al. COMT genotype and dopamine regulation in the human brain. J Neurosci (in press).
    21 Mackay TF. Quantitative trait loci in Drosophila. Nat Rev Genet 2001; 2: 11–20.
    22 Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 660–69.
    23 Lewis DA, Levitt P. Schizophrenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 409–32.
    24 Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia: a critical review of the data and their interpretation. Brain 1999; 122: 593–624.
    25 Tsai GC, Coyle JT. Glutamatergic mechanisms in schizophrenia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2002; 42: 165–79.
    26 Mothet J–P, Parent AT, Wolosker H, et al. D–serine is an endogenous ligand for the glycine site of the N–methyl–D–aspartate receptor. Proc Nad Acad Sci USA 2000; 97: 4926–31.
    27 Buonanno A, Fischbach GD. Neuregulin and ErbB receptor signaling pathways in the nervous system. Curr Opin Neurobiol 2001; 11: 28–96.
    28 De Blasi A, Conn PJ, Pin J–P, Nicoletti F. Molecular determinants of metabotropic glutamate receptor signalling. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 114–20.
    29 De Vries L, Zheng B, Fischer T, et al. The regulator of G protein signalling family. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000; 40: 235–71.
    30 Benson MA, Newey SA, Martin–Rendon E, et al. Dysbindin, a novel coiled–coil–containing protein that interacts with the dystrobrevins in muscle and brain. J ¬v Chem 2001; 276: 24232^ 1.
    31 Grace AA. Phasic versus tonic dopamine release and modulation of glutamate system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. Neuroscience 1991; 41: 1–24.
    32 Leonard S, Gault J, Hopkins J, et al. Association of promoter variants in the al nicotinic acetylcholine receptor subunit gene with an inhibitory deficit found in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 1085–96.
    33 Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimers disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002; 297: 353–56.

  • Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками: мифы и факты (реферат)

    Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками: мифы и факты (реферат)

    G.S. Kabinoff, P.A. Toalson, K.M. Healey, H.C. McGuire, D.P. Hay

    Источник: Primary Care Companion J.Clin.Psychiatry 2003; 5 (1)

    Несмотря на превосходный профиль безопасности атипичных антипсихотических средств, развитие метаболического синдрома с некоторых пор начали связывать с лечением нейролептиками. Данный синдром определяется наличием 3 из ниже перечисленных признаков: абдоминальное ожирение, низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛВП), гипертриглицеридемия, гипертония и высокое содержание глюкозы в крови натощак. В данном обзоре будут рассмотрены возможные мифы и недостаточно проверенная информация относительно атипичных антипсихотических средств и метаболического синдрома с тем, чтобы помочь врачу-психиатру выбрать оптимальную лекарственную терапию для каждого больного.

    Атипичные нейролептики, гипергликемия и диабет

    Миф 1. Имеются постоянные и клинически достоверные различия в частоте возникновения диабета у больных, лечившихся некоторыми атипичными антипсихотическими средствами по сравнению с другими препаратами.

    При обзоре данных, имеющих отношение к атипичным нейролептикам, было выявлено, что до 30% больных шизофренией имеют в семейном анамнезе сахарный диабет типа 2 по сравнению с 4,6% психически здоровых взрослых лиц, имевших в семейном анамнезе этот тип диабета. В других сообщениях приводились данные об увеличении частоты возникновения диабета среди больных шизофренией по сравнению с общей популяцией. Согласно недавно проведенному анализу базы данных системы здравоохранения в Канаде распространенность диабета и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний была достоверно высокой у больных шизофренией по сравнению с лицами из контрольной группы, подобранными по возрасту и полу.

    При изучении крупномасштабных фармакоэпидемиологических исследований можно было сравнить частоту впервые диагностированных случаев диабета, возникающих на фоне лечения антипсихотическими средствами. В самом крупном на сегодняшний день эпидемиологическом исследовании, представленном Cavazonni и соавт., изучались впервые выявленные случаи диабета на фоне монотерапии новыми нейролептиками с помощью современной базы данных PCS о выписанных рецептах. В данном исследовании было показано, что частота впервые диагностированных случаев диабета у больных, лечившихся антипсихотическими препаратами, достоверно выше (58 751 больной), чем в стандартной группе общей популяции (5 816 473 больных). Анализ пропорционального соотношения рисков по Коксу показал, что частота возникновения диабета во время лечения каждым нейролептиком была выше, чем в контрольной группе. Однако при сопоставлении двух антипсихотических средств – оланзапина и рисперидона – были установлены сопоставимые показатели гипергликемии, при которых применение каждого из них не характеризовалось достоверным повышением частоты возникновения диабета.

    В многоцентровом исследовании 38 632 больных, состоявших на учете в Администрации ветеранов (США), представленном Sernyak и соавт., сравнивалась распространенность сахарного диабета у больных шизофренией, лечившихся атипичными нейролептиками с таковой у больных, получавших антипсихотические средства предыдущих поколений в течение 4 мес. В отличие от расширенного исследования PCS, в данном исследовании соотношения вероятностей развития этого состояния рассчитывали с учетом применяемых стандартных антипсихотических средств, а не с учетом данных, полученных в контрольной группе. Были представлены следующие соотношения вероятностей развития заболевания: 1,05 на фоне лечения рисперидоном; 1,11 – оланзапином; 1,25 – клозапином и 1,31 – кветиапином. Было показано, что соотношения вероятностей развития сахарного диабета статистически достоверно отличаются в отношении кветиапина, клозапина и оланзапина, но не для группы рисперидона. Соотношение вероятностей развития сахорного диабета в значении около 1 с точки зрения клинической значимости говорит об отсутствии различия в риске, между 2–5 – незначительной связи с риском, между 5–10 – умеренной, более 10 – выраженной связи с риском сахарного диабета.

    Благодаря одномоментному, поперечному и углубленному характеру исследования, проведенного Sernyak и соавт., диагноз сахарного диабета можно было установить до назначения лечения атипичными антипсихотическими средствами в течение 4-месячного периода. В данном исследовании не учитывалась длительность лечения больного определенным лекарственным препаратом. Это является решающим показателем, поскольку некоторые больные, возможно, недавно перешли на прием другого нейролептика, тогда как остальные больные, возможно, принимали то же самое антипсихотическое средство в течение длительного периода времени до этого.

    Caro и соавт. ретроспективно изучили другую большую базу данных о претензиях, предъявляемых больными в отношении своего здоровья из-за развития у них сахарного диабета в результате лечения либо рисперидоном, либо оланзапином. Результаты данного исследования (33 945 больных) показали незначительные различия в частоте возникновения диабета у больных, принимавших оланзапин (1,7%) и рисперидон (1,5%), причем сообщавшееся соотношение составило 1,08. Недостаток данного исследования заключается в том, что оно включало больных, принимавших различные нейролептики, но отсутствовала контрольная группа, представлявшая общее население.

    В нескольких маломасштабных одномоментных поперечных исследованиях изучали различия в степени толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину у больных, лечившихся рисперидоном, клозапином и оланзапином. В этих исследованиях применяли разнообразные методы и математические расчеты, в том числе и пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПОТТГ) и модифицированные ПОТТГ. Эти сообщения свидетельствуют об относительном нарушении утилизации глюкозы среди лечившихся клозапином больных, но показаны противоречивые результаты в отношении больных, получавших оланзапин и рисперидон.

    Среди клиницистов остается открытым вопрос в отношении сообщений о диабетическом кетоацидозе (ДКА), возникающем у больных, принимающих атипичные антипсихотические средства. Для возникновения ДКА необходима абсолютная (диабет типа 1) или относительная (диабет типа 2) недостаточность инсулина значительной выраженности. Для изучения возможного действия нейролептиков на секрецию инсулина поджелудочной железой было недавно проведено рандомизированное плацебо контролируемое исследование для количественного определения секреции инсулина. Целью исследования, представленного Sowell и соавт., была оценка возможных изменений функции бета-клеток, связанной со снижением секреции инсулина у больных, лечившихся оланзапином или рисперидоном. Выяснилось что, прием как оланзапина, так и рисперидона не связан с понижением секреторной реакции инсулина на продолжительную провокационную гипергликемическую пробу.

    Исходя из нашего понимания патофизиологии сахарного диабета и фармакологии этих препаратов, на сегодняшний день имеется недостаточно данных, полученных в результате крупномасштабных исследований и показывающих клинически значимое различие в степени риска инсулинорезистентности во время лечения различными атипичными нейролептиками.

    Атипичные нейролептики и прибавка в весе

    Миф 2. Некоторые антипсихотические средства всегда вызывают прибавку в массе тела.

    Ожирение и прибавка в массе тела представляют собой клиническую дилемму для многих клиницистов, лечивших большое количество больных. Однако считают, что распространенность избыточной массы тела, или ожирения, среди больных шизофренией или больных шизофренией и сахарным диабетом выше, чем среди лиц, не имеющих этих состояний. У больных, принимающих антипсихотические средства, наблюдаются различной степени прибавки в массе тела. Многие из нейромедиаторных систем и рецепторных подвидов, внутри которых эти средства оказывают действие, могут по-разному вовлекаться либо на центральном, либо на периферическом уровне в регулирование поступления в организм пищи и в сложном каскаде, влияющем на регуляцию массе тела.

    Серотонин – это хорошо известный “фактор сытости”, а антагонисты серотонина, как было показано, стимулируют повышение аппетита. Рецепторы серотонина 5-НТ2С антагонизируются под воздействием различных препаратов, которых ассоциировали с прибавкой в массе тела (трициклические антидепрессанты и атипичные нейролептики), при этом сообщалось и о прибавке в массе тела у больных, лечившихся препаратами с минимальным воздействием на рецепторы серотонина 5-НТ2С, например галоперидолом. Однако при недавно проведенном анализе Wirshing с соавт. не смогли выявить связь прибавки в массе тела во время лечения клозапином, оланзапином, рисперидоном и сертиндолом с аффинностью к рецептору серотонина 5-НТ2С.

    Антагонизм рецептора гистамина Н1 также может играть роль в повышении аппетита и прибавке в массе тела. В ретроспективном анализе историй болезней 92 больных Wirshing и соавт. наблюдали связь между аффиностью к рецептору гистамина Н1 и максимальной прибавкой в массе тела у больных, лечившихся клозапином, оланзапином, рисперидоном, сертиндолом и галоперидолом. Насыщение рецептора гистамина Н1 происходит при очень низких дозах антипсихотических средств с высокой аффинностью к данному рецептору, что подтверждает результаты наблюдения, при котором прибавка в массе тела, как правило, на зависела от дозы у больных, лечившихся этими препаратами. Пептиды, гормоны, нейромедиаторные системы и рецепторы, возможно, влияют на регуляцию веса, что затрудняет предсказание потенциала увеличения массы тела во время лечения определенным препаратом у любого больного. При ретроспективном анализе 2-х клинических испытаний, в одном из которых сравнивались оланзапин и галоперидол (у 1369 больных), а в другом – оланзапин и рисперидон (у 268 больных), Basson и соавторы выделяли целый ряд факторов, которые, по-видимому, влияют на изменение веса тела. Самыми значимыми прогностическими факторами прибавки в массе тела были низкий исходный индекс массы тела (ИМТ), хороший клинический исход, расовая принадлежность к неевропейской расе и более молодой возраст. Czobor и соавторы выявили их на фоне лечения оланзапином и клозапином, при котором терапевтический ответ тесно связан с абсолютной и относительной прибавкой в массе тела и ИМТ. Никакой связи не было выявлено между прибавкой в массе тела и терапевтической ответной реакцией при приеме рисперидона или галоперидола.

    Многие психические больные страдают от избыточной массы тела, причем ожирение наблюдалось до начала терапии атипичными нейролептиками. Естественно, что такие пациенты легче набирают массу тела вне зависимости от избранного лечения.

    Миф 3. Всякая прибавка в массе тела приводит к развитию диабета.

    В многочисленных исследованиях было показано, что излишняя масса тела повышает риск развития целого ряда заболеваний, в том числе гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета типа 2 и ишемической болезни сердца. Возникает важный вопрос, может ли такая прибавка в массе тела спровоцировать или обострить некоторые заболевания, такие как диабет и болезни сердца. В многочисленных недавно опубликованных статьях постулировали связь лечения атипичными нейролептиками с развитием непереносимости глюкозы, гипергликемией, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом приблизительно в половине случаев прибавка в массе тела не отмечалась, хотя у этих больных наблюдалась избыточная масса тела или ожирение до начала лечения.

    Диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, связанным с развитием инсулинорезистентности в течение многих лет. У некоторых из этих больных, наблюдавшихся в упомянутых выше исследованиях, было преддиабетическое состояние в течение нескольких лет до манифестации гипергликемии.

    Ожирение является общим признаком, выявленным у психически больных еще задолго до появления антипсихотических средств. Более того, данное ожирение часто представлено центральным характером распределения жира, что характеризуется высокой степенью риска развития инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы независимо от назначения любого нейролептика. Согласно рекомендациям, разработанным Американской ассоциацией диабетологов и Национальной образовательной программой по проблеме холестерина больных, у которых выявлены многочисленные факторы риска, следует тщательно обследовать по стандартной методике и следить за появляющимися у них изменениями уровня глюкозы и липидов в крови независимо от изменений масса тела.

    Атипичные нейролептики, гиперлипидемия и гипертония

    Миф 4. Показано, что некоторые атипичные антипсихотические средства обладают прямым медикаментозным действием на липиды и артериальное давление.

    Было проведено исследование по оценке степени риска развития сердечно-сосудистых болезней у больных с психическими расстройствами. Предполагают, что у психически больных отмечается повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от полученной терапии.

    Изменения в содержании холестерина в сыворотке крови были признаны риском развития атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), а также с ожирением и диабетом. К другим факторам, связанным с повышенным содержанием триглицеридов, относят физическую активность, чрезмерное потребление алкоголя, диету с повышенным содержанием углеводов, сопутствующие болезни и некоторые медикаментозные препараты.

    В настоящее время имеются скудные проспективные данные о влиянии нейролептиков на уровни липидов в сыворотке крови и артериальное давление. В одном таком исследовании, недавно представленном Lindermayer и соавт., показано статистически значимое влияние клозапина и оланзапина на повышение уровней холестерина в течение 14 нед, тогда как такое повышение, обусловленное рисперидоном и галоперидолом, также было отмечено, однако не смогло достичь статистической значимости.

    Таким отбразом, следует провести оценку возможного влияния терапии любым нейролептиком на уровни артериального давления или липидов с точки зрения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целом, учитывая в том числе такие факторы риска, как семейный анамнез, курение, физическую активность и атерогенное питание.

    Атипичные нейролептики и метаболический синдром

    Миф 5. Некоторые атипичные нейролептики связаны с развитием метаболического синдрома.

    Метаболический синдром – совокупность факторов, таких как абдоминальное ожирение, (в случаях когда окружность талии составляет > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин); гипертриглицеридемия (например, содержание триглицеридов >150 мг/дл), ЛВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин, гипертония (артериальное давление >130/80 мм рт. ст.), а также содержание глюкозы в крови натощак >110 мг/дл. По определению, данному в Третьем отчете экспертной группы по оценке и корректировке высоких уровней холестерина в крови у взрослых, метаболический синдром, приводящий к сосудистому воспалению и преждевременному атеросклерозу, определяется наличием 3 из 5 данных признаков. У некоторых больных, лечившихся атипичными нейролептиками, также могут наблюдаться эти признаки. Скрининг, проведенный в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации диабетологов и своевременное вмешательство по клиническим показаниям позволяют избежать или ослабить проявление у многих больных компонентов метаболического синдрома.

    Лечение диабета само по себе сопряжено с применением препаратов, имеющих побочные эффекты. Например сульфонилмочевина являющаяся основой медикаментозного лечения при диабете, вызывает прибавку в весе, не оказывая положительного воздействия на гипертонию и уровень липидов в крови.

    В целом метаболический синдром довольно широко распространен в общей популяции и, вероятно, он больше встречается среди психических больных из-за высокой степени предшествующих факторов риска. Данные, свидетельствующие о прямом влиянии атипичных нейролептиков на возникновение различных компонентов метаболического синдрома, по-видимому, носят более случайный, чем фактический характер. Кроме того, нет прямых данных, подтверждающих факт общего повышения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности, связывающих прием атипичных нейролептиков с данным фактором.

    Заключение

    Настоящие данные свидетельствуют, что соматические нарушения, такие как ожирение, нарушение регуляции гомеостаза глюкозы и гиперлипидемия, по-видимому, являются серьезными сопутствующими состояниями у больных шизофренией; до сих пор остается неизвестным тот факт, являются ли эти нарушения неотъемлемой частью психического заболевания или следствием лечения атипичными нейролептиками. Выбор антипсихотического препарата основан на целом ряде факторов, к которым относятся симптомы болезни, диагноз, реакция на лечение, побочные эффекты, возможности соблюдения режима терапии, стоимость лекарственного препарата, а также сопутствующие заболевания.

    Анализ всех данных показал, что пользы от лечения атипичным нейролептиком, по-видимому, гораздо больше, чем риска появления проблем, связанных с гипергликемией и прибавкой в массе тела.

    Для клиницистов–психиатров важно обратить особое внимание на устранение сопутствующих нарушений, возникающих в ходе течения психического заболевания. Возможно, что больному, у которого улучшение наступило благодаря лечению конкретным нейролептиком, лучше продолжать принимать тот же самый препарат, даже в случае возникновения сопутствующих соматических проблем, чем переходить на другое, менее эффективное лекарство. Клиницистам следует рассмотреть вопрос о введении стандартного мониторинга больных, у которых отмечаются факторы риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Больным, которые увеличили массу тела в течение первых нескольких недель лечения атипичными нейролептиками, следует рекомендовать корректировку питания, поведения и/или фармакологическое воздействие для того, чтобы свести дальнейшую прибавку в весе до минимума.