• Вычислительные модели шизофрении и дофаминовая модуляция в префронтальной коре (обзор)

    В открытом доступе в Nature Reviews Neuroscience — обзор

    Rolls ET, Loh M, Deco G, Winterer G. Computational models of schizophrenia and dopamine modulation in the prefrontal cortex. Nat Rev Neurosci. 2008 Sep;9(9):696-709 PMID: 18714326

    Перевод абстракта:

    Вычислительные нейробиологические модели можно задействовать для понимания нарушенной стабильности и шумного нейродинамического поведения префронтальных кортикальных сетей при шизофрении. За этими нейродинамическими свойствами можно наблюдать при стимулировании нейросетей случайно разряжающимися нейронами, вносящими шум в систему и производящими с каждым опытом варьирующие характеристики постсинаптических потенциалов. Целью теоретических и экспериментальных работ является понимание ролей шума и соотношения сигнал/шум при шизофрении; эти концепции обещают расширить наше видение симптомов, характеризующих данное гетерогенное заболевание. Симуляция биологически-реалистичных нейрональных сетей показывает, как функционирование NMDA-, ГАМК-, и дофаминовых рецепторов связано с концепциями шума и изменчивости и родственными нейрофизиологическими находками и клиническими симптомами шизофрении.

  • Тяжелые депрессии и суицидальные наклонности изменяют генетический код

    Обычно вскрытия лишь показывают причину смерти, но теперь изучение мозговых тканей, извлеченных при проведении вскрытия, могут показать глубинные причины депрессий и суицида.
    Международная группа исследователей под руководством доктора Майкла О. Поултера из Исследовательского института Робертса при Университете Западного Онтарио и доктора Гайми Энисман из Исследовательского института нейробиологии Карлтоновского университета, впервые доказали, что протеины, напрямую изменяющие ДНК, сильнее выражены в мозговой ткани людей, совершивших самоубийство. Эти протеины химически модифицируют ДНК благодаря процессу, называемому эпигенетической регуляцией.
    [Читать далее…]

  • Российский антигистаминный препарат может быть эффективным при болезни Альцгеймера

    Антигистаминный препарат Димебон, применяемый в России с 1983 года, улучшает память и мыслительные способности у пациентов с болезнью Альцгеймера. К такому выводу пришли ученые из Медицинского колледжа Бэйлора (Хьюстон) по результатам исследования с участием российских пациентов, сообщает журнал The Lancet.

    В исследовании под руководством Рашель Дуди (Rachelle Doody) было задействовано 183 пациента с болезнью Альцгеймера, страдавших мягкой или умеренной формой старческого слабоумия. Половине из них назначался Димебон в дозе 20 милиграммов три раза в день в течение 26 недель, остальные получали плацебо.
    [Читать далее…]

  • Стимуляция базальных ганглиев может уменьшать тяжесть синдрома Туретта

    Стимуляция базальных ганглиев может уменьшать тяжесть заболевания у некоторых пациентов с синдромом Туретта, согласно сообщению в июльском выпуске «Archives of Neurology».

    Предыдущие попытки стимуляции таламуса и внутренней части бледного шара имели вариабельный эффект на выраженность тиков, объясняют авторы.

    Доктор Мари-Лаура Велтер (Marie-Laure Welter) (Hopital de la Salpetriere, Paris, France) и коллеги оценили эффективность высокочастотного возбуждения двух ассоциативно-лимбических реле (парафасцикулярный комплекс таламуса и вентромедиальная часть внутреннего бледного шара) у трех пациентов с тяжелым, медикаментозно рефрактерным синдромом Туретта.

    [Читать далее…]

  • Проблемы с дофамином? Вините гиппокамп.


    (два гиппокампа переходят в свод мозга, вид сверху)

    Перевод текста Dopamine Problems? Blame the Hippocampus.

    13 ноября 2007 года. Дофаминовая гипотеза шизофрении, предполагающая, что некоторые симптомы болезни вызваны дисфункцией дофаминовой (Д.) системы мозга — одна из самых устоявшихся и влиятельных биологических теорий заболевания (см. текст Аниссы Аби-Даргхам в разделе «рабочие гипотезы»). В недавние годы возникло предположение, что дерегуляция Д. системы при шизофрении возникает не из-за нарушений в ней самой, а как результат аберрантной регулировки системы другими сетями (см., например, Grace, 2000; Abi-Dargham, 2004). В новой работе с использованием крысиной модели шизофрении Энтони Грейс (Anthony Grace) и Дэниэл Лодж (Daniel Lodge) из Университета Питтсбурга представляют электрофизиологические и поведенческие свидетельства того, что повреждения в вентральном гиппокампе способны приводить к нарушению сигнальной активности Д. путей, восходящих от вентральной области покрышки к субкортикальным и кортикальным мишеням в переднем мозге. С симптомами шизофрении связывают как субкортикальные (мезолимбические), так и кортикальные (мезокортикальные) Д. пути. [Читать далее…]

  • Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении.

    Шизофрения — тяжелое нарушение работы мозга, поражающее почти 1% населения. Генетические факторы заболевания исследованы, пожалуй,  наиболее дотошно, однако  упор на анализ сцеплённого наследования и ассоциаций генов в масштабах целого генома обеспечил нас лишь частичным пониманием этиологических факторов, лежащих в основе недуга (Harrison, Weinberger, 2005). Наряду с другими факторами, препятствием для генетических исследований стали неменделевский характер наследования шизофрении, гетерогенность фенотипов и отсутствие специфических биомаркеров. Проаналировав базу данных SchizophreniaGene сайта Schizophrenia Research Forum по состоянию на январь 2008, мы обнаруживаем, что в ходе проведенных 1200 генетических исследований значительные суммарные показатели получены для нескольких локусов, включая гены метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), допаминового рецептора D2, допаминового рецептора D4, различных субъединиц рецептора NMDA (NR2A, GRIN2A) и серотонинового транспортера A4 (SLC6A4). Дисбиндин и нейрегулин также продемонстрировали позитивную ассоциацию в некоторых работах. Однако, несмотря на информативность анализа сцепленного наследования и генетических ассоциаций, интерпретацию данных  усложняет комплексный характер генетики Sz. Действительно, несовпадение результатов недавних мета-анализов цельногеномного сканирования с результатами крупных исследований сиблинговых пар свидетельствует об отсутствии реплицированного свидетельства в пользу любого из нынешних генов-кандидатов (Crow, 2007).

    [Читать далее…]

  • Окислительный стресс — на стыке NMDA- и ГАМК-гипотез шизофрении?

    Может ли в основе патологии шизофрении лежать окислительный стресс? 7 декабря в журнале Science появилась статья, в которой сообщается, что часть воздействий, оказываемых NMDAr-антагонистом кетамином на ингибиторные интернейроны, опосредована реактивными формами кислорода. Исследователи под руководством Маргариты Беренс (Margarita Behrens) и Лауры Дуган (Laura Dugan) из Университета Сан-Диего, La Jolla, штат Калифорния, демонстрируют важность активации НАДФН-оксидазы в процессе вызываемого кетамином нарушения работы парвальбумин-экспрессирующих интернейронов. НАДФН-оксидаза — фермент, генерирующий токсичные реактивные формы кислорода. Упомянутые ингибиторные нейроны играют важную роль в регулировке возбудительных нейросетей мозга, к тому же существуют свидетельства нарушения их активности у больных шизофренией. Поскольку кетамин и другие блокаторы глутаматных NMDA-рецепторов индуцируют поведенческие отклонения, неотличимые от шизофренических, новые данные ставят вопрос — не свойственна ли этой болезни, подобно многим другим заболеваниям нервной системы, особая чувствительность нейронов к воздействию окислительного стресса. [Читать далее…]

  • Дисбиндин (Dysbindin, DTNBP1) и шизофрения

    Результаты исследований говорят о возможной роли дисбиндина при шизофрении.
    Schizophreniaforum.org, 28 ноября 2007 года.

    Данные, полученные при поиске ассоциированных с шизофренией генов и изучении сцепленного наследования, нередко указывают на DTNPB1. Этот ген, кодирующий белок дисбиндин, упоминается в качестве одного из наиболее многообещающих генов-кандидатов, связанных с предрасположенностью к болезни (O’Tuathaigh et al., 2007; Riley and Kendler, 2006; Norton et al., 2006). Новые детали, способные пролить свет на функциональную связь гена с развитием заболевания, представлены в двух недавних публикациях.

    В первой работе, проведенной под руководством Gary Donohoe из Дублинского Trinity College в сотрудничестве с лабораторией Джона Фокса в Nathan Kline Institute в Orangeburg, New York, больные шизофренией, имеющие риск-гаплотип дисбиндина, продемонстрировали при измерении вызванных потенциалов (event-related potentials, ERPs) значительные дефициты ранней визуальной обработки. Во втором исследовании, Ричард Страуб и коллеги, работающие в рамках программы «Genes, Cognition and Psychosis», возглавляемой Дениэлом Вайнбергером из National Institute of Mental Health в Bethesda, штат Мэриленд, осуществили генетический нокаут DTNBP1 в культуре с помощью РНК-интерференции. Это привело к повышению количества допаминовых D2-рецепторов (DRD2) на поверхности клеток и вызвало избыточную DRD2-связанную активность. Поскольку DRD2 является основной мишенью антипсихотических лекарств, авторы охарактеризовали полученные результаты как «первую демонстрацию функционального воздействия гена-кандидата на на сигнальную цепочку D2-рецептора, давно увязываемую с заболеванием». [Читать далее…]

  • Эпигенетическое подавление промотора GAD1 может быть связано с шизофренией

    21 ноября 2007 года. Сломавшийся в недрах электронного гаджета переключатель способен вас расстроить; в случае с шизофренией, подобное событие может пустить всю жизнь под откос. По данным исследования, опубликованного 17 октября в Journal of Neuroscience, эпигенетическая блокировка «переключателя» — промотора гена, кодирующего фермент, необходимый для синтеза нейромедиатора ГАМК, может составлять часть механизма шизофрении. Schahram Akbarian с коллегами из Медицинской Школы Массачусетского Университета в Вустере (University of Massachusetts Medical School in Worcester, UMMS) сообщают о том, что метилирование гистонных белков хроматина помогает контролировать нормальный процесс изменения экспрессии глутаматдекарбоксилазы по мере развития и старения мозга, и представляют свидетельства того, что этот процесс при болезни нарушен, особенно у женщин. Исследователи также сообщают о том, что с этим динамическим механизмом контроля экспрессии генов могут быть связаны некоторые аспекты действия клозапина.
    [Читать далее…]

  • Инновативная политерапия: когда допаминовой блокады недостаточно (editorial@Curr.Psychiat.Online)

    Долгое время считалось неприличным упоминать слово «политерапия» в контексте лечения шизофрении. Трудные случаи, требовавшие назначения более одного антипсихотика, вызывали в сознании образы потенциально опасных коктейлей, создаваемых в отрыве от доказательной базы, без установленных преимуществ перед монотерапией.

    Теперь сравните это с биполярным расстройством, при котором комбинированная терапия — антипсихотик плюс стабилизатор настроения плюс антидепрессант/анксиолитик — является стандартным приемом. Необходимость добавочной терапии также признана при трудных случаях униполярной депрессии.

    В Соединенных Штатах приблизительно 40% пациентов с шизофренией получают 2 и более антипсихотических средств (первого поколения и атипичных) одновременно.(1) Очевидно, что многие врачи прибегают к полифармакотерапии антипсихотиками в отчаянной попытке повлиять на хронический, не поддающийся воздействию ход болезни, пусть даже и в отсутствие публикаций в поддержку подобной практики.

    Однако эта ситуация может измениться благодаря растущему пониманию нейробиологии шизофрении. Недалеко то время, когда врачи смогут одновременно задействовать средства с разными механизмами действия в рамках новых подходов, ведущих к улучшению прогноза.

    Новая политерапия. «Допаминовый» подход неспособен обеспечить истинную ремиссию по всем группам симптомов хронической шизофрении. Позитивные и негативные симптомы, а также когнитивные нарушения, не поддающиеся антипсихотической терапии, требуют новых терапевтических подходов. Вот некоторые плоды моих спекуляций — основанных на новой информации о патофизиологии шизофрении — на тему «футуристичных» добавок в антипсихотическое меню:

    Добавьте глутаматный регулятор (например, ламотриджин). Подобная комбинация дала положительный результат у пациентов, не реагировавших на клозапин. (2) Свидетельства о нарушении глутаматной системы при шизофрении поступают с многих направлений, и этот подход выглядит обещающе.

    Добавьте ГАМК-агонист (вальпроат, бензодиазепины). Легитимным основанием подобной комбинации может быть недавно обнаруженный ГАМК-дефицит в клетках-канделябрах лобных долей мозга.(3)

    Добавьте противовоспалительный препарат (например, ингибитор COX-2). В нескольких исследованиях у пациентов с шизофренией обнаружено повышение концентрации воспалительных цитокинов. Другие публикации говорят о том, что комбинация антипсихотик/противовоспалительный агент более эффективна, нежели монотерапия антипсихотиком.(4)

    Добавьте средство, улучшающее когнитивные показатели. Монотерапия антипсихотиками неспособна исправить тяжелый когнитивный дефицит, свойственный больным с шизофренией (около 2-х стандартных отклонений вниз от уровня здорового человека). Национальный Институт Психического Здоровья спонсирует инициативу MATRICS (Разработка Методов Тестирования и Терапии Когнитивных Нарушений при Шизофрении), (5) в рамках которой подбираются потенциальные нейропротекторные и миелиновосстанавливающие средства для коррекции дефицитов памяти, внимания и регуляторных функций. В список предполагаемых средств входят агонисты никотиновых альфа7-рецепторов, D1- и AMPA-агонисты. Эти препараты могуть стать доступными через несколько лет.

    Добавьте нейропротектор. Являясь нейродегенеративным заболеванием, шизофрения может быть облегчена при индукции нейротропных факторов (таких как фактор роста нервов NGF, нейротрофический фактор головного мозга BDNF, или фактор роста эндотелия сосудов VEGF) и стимуляции нейрогенеза. Хотя у атипичных антипсихотиков — но не у их «типичных» аналогов — была отмечена нейротропная активность,(6) комбинация их с другими нейротропными агентами, например, литием или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина(7) может ускорить регенерацию нервной ткани и поднять уровень функционирования пациента.

    Добавьте средство, восстанавливающее миелин. Изрядное количество работ говорят о непорядках в структуре миелина (белого вещества мозга) при шизофрении, что может объяснять «рассоединенность» разных областей мозга, приводящую к нарушению мышления. Недавно сообщалось о том, что у больных обсессивно-компульсивным расстройством циталопрам за несколько недель приёма восстанавливает целостность белого вещества. (8) Если эти результаты будут реплицированы при шизофрении, комбинации антипсихотик+ремиелинизирующее средство могут стать рациональной тактикой политерапии.

    Что ждёт впереди. Грядущий подход к шизофрении почти наверняка будет включать комбинации лекарств, которые:

    — охватят группы симптомов, не затронутые нынешней антипсихотической монотерапией

    — помогут в борьбе с устойчивыми, трудноизлечимыми симптомами (галлюцинации, бред)

    Комбинации из 3 и более лекарств часто используются в лечении серьезных болезней, таких как рак, ВИЧ или злокачественная гипертензия. Подход к столь тяжелому инвалидизирующему психическому заболеванию как шизофрения должен быть не менее агрессивным.

    (Henry A. Nasrallah, MD Editor-in-Chief, Current Psychiatry Online Vol. 6, No. 11 / November 2007.) Innovative polypharmacy When dopamine blockade is not enough с сайта Current Psychiatry Online.)
    Публикации, ссылки:

    1. Broekema WJ, de Groot IW, van Harten PN. Simultaneous prescribing of atypical antipsychotics, conventional antipsychotics and anticholinergics—a European study. Pharm World Sci 2007;29:126–30.
    2. Zoccali R, Muscatello MR, Bruno A, et al. The effect of lamotrigine augmentation of clozapine in a sample of treatment-resistant schizophrenic patients: a double-blind, placebo-controlled study. Schiz Res 2007;93:109–16.
    3. Konopaske GT, Sweet RA, Wu Q, et al. Regional specificity of chandelier neuron axon terminal alterations in schizophrenia. Neuroscience 2006;90:189–95.
    4. Akhondzadeh S, Tabatabaee M, Amini H, et al. Celecoxib as adjunctive therapy in schizophrenia: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Schiz Res 2007;90(1-3):179–85.
    5. Marder SR. The NIMH-MATRICS project for developing cognition-enhancing agents for schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci 2006;8:109–13.
    6. Pillai A, Terry AV Jr, Mahadik SP. Differential effects of long-term treatment with typical and atypical antipsychotics on NGF and BDNF levels in rat striatum and hippocampus. Schiz Res 2006;82:95–106.
    7. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiat 2006;59:1116–27.
    8. Yoo SY, Jang JH, Shin YW, et al. White matter abnormalities in drug-naïve patients with obsessive-compulsive disorder: a diffusion tensor study before and after citalopram treatment. Acta Psychiatr Scand 2007;116:211–9.

    Перевод CopperKettle