Перейти к содержимому

 


Фотография
- - - - -

Биомаркеры биполярного расстройства (БАР)


В этой теме нет ответов

#1 д.м.н. Виталий Минутко

д.м.н. Виталий Минутко

    Новичок форума

  • Пользователи
  • PipPip
  • 14 сообщений
  • Пол:Мужчина
  • Город:Москва
  • Интересы:психиатрия, наркология, психотерапия

Отправлено 22 Август 2019 - 12:47

Представляет интерес использование технологий нейровизуализации для идентификации биомаркеров биполярного расстройства. Технологии нейровизуализации включают структурную нейровизуализацию, функциональную визуализацию, диффузионно-тензорную визуализацию (DTI) и магнитно-резонансную спектроскопию (MRS).

   Вентральная префронтальная кора и миндалина образуют кортико лимбическую сеть, которая участвует в эмоциональной регуляции.

Как известно, функциональные нарушения, такие как нарушение эмоциональной регуляции и внимания связаны с биполярным расстройством (BD).

Структурное нейровизуализация показало увеличение объема миндалины у пациентов с BD по сравнению с больными шизофренией, уменьшенный объем серого вещества (GM) в дорсальном и вентральном префронтальных кортикальных слоях при BD и незначительное изменение или отсутствие изменений объема гиппокампа при BD. Снижение субкортикальной и префронтальной нейронной активности наблюдалось в эутимическом состоянии, в то время как повышенная субкортикальная лимбическая активность характерна для депрессивных и маниакальных состояний, и эту особенность можно использовать для отличия BD от униполярной депрессии. Снижение активности в вентральной префронтальной коре характерно для эутимических и маниакальных состояний.

Диффузионное тензорное изображение

    Целостность белого вещества при BD можно оценить с помощью нейровизуализации. Белое вещество в основном состоит из миелинизированных аксонов и глиальных клеток, в частности, олигодендроцитов. 

Изменения FA и ADC при DTI показывают консистенцию белого вещества и его способность предотвращать диффузию воды в ткани, тогда как значение RD указывает на аномалии миелина и повреждение аксонов. Аномальные значения этих показателей указывают на демиелинизации и нарушения целостности белого вещества.  Пациенты с по меньшей мере одним гипоманиакальным эпизодом и одним депрессивным эпизодом, также известным как BD-II, характеризовались повышенным числом гиперинтенсивностей белого вещества по сравнению со здоровыми людьми. Снижение FA и более высокие значения RD наблюдались у пациентов с BD, что указывает на миелиновые аномалии.

У пациентов с BD снижение FA также наблюдалось в передней части поясной извилины коры головного мозга и мозолистого тела, в то время как значительное увеличение ADC было обнаружено в лобных, височных, теменных и затылочных долях, что указывает на демиелинизацию, потерю аксонов и нарушение организации микроструктуры белого вещества. Проведенный мета-анализ показал снижение FA вблизи извилины гиппокампа и правой передней и субгенуальной поясной извилины. Также наблюдалось снижение фракционной анизотропии в трактах между таламусом и префронтальной корой. Нарушения белого вещества в этих областях, особенно в передней части поясной извилины, могут объяснить характерные изменения в эмоциональных процессах, наблюдаемые при BD.

Система вознаграждения

       Теория "гиперчувствительности за вознаграждение" предполагает, что фактор, который повышает риск возникновения расстройств биполярного спектра, включает в себя повышенную мотивацию на то, чтобы затрачивать усилия на достижение вознаграждений и целей после событий, связанных с вознаграждениями. Считается, что эта гиперчувствительность ускоряет гипоманиакальную фазу BD. Напротив, "гиперчувствительность за (по отношению к ...) вознаграждение" может также вызвать депрессивную фазу, когда цели и награды не достигнуты и не получены. Фронтально-стриатная цепь нейронов образует сложную систему, регулирующую различные аспекты обработки вознаграждений. Избыточная активация этой цепи нейронов вовлечена в патогенез биполярного аффективного расстройства (BD).

       В одном исследовании МРТ сообщалось о повышенной активации левой латеральной орбитальной лобной коры (OFC) у пациентов с BD, исследованных во время маниакальной фазы, и сниженной активации левой OFC во время ожидания увеличения потерь. Повышенная активность левой лобной коры поддерживается электроэнцефалографической (ЭЭГ) оценкой - нейрофизиологическим показателем чувствительности к вознаграждению - у лиц, предрасположенных к биполярному расстройству. Другим нейрофизиологическим индексом является вызванный потенциал (ERP), который используется для изучения нейронных реакций на обратную связь (негативность, связанная с обратной связью - FRN). Действительно, лица, подверженные риску гипомании, демонстрировали более низкий FRN вовремя выполнения задания на денежное вознаграждение, что предполагает большую чувствительность к вознаграждению и меньшую реакцию на отрицательную обратную связь.

Генетические маркеры

       В одном их исследований были собраны несколько GWAS, в которых было обнаружено изменение экспрессии генов, регулирующих "биологические пути", такие как гормоны, кальциевые каналы, системы вторичных мессенджеров и передача сигналов рецептора глутамата при биполярном аффективном расстройстве (BD). В частности, CACNA1C, DTNA, FOXP1, GNG2, ITPR2 , LSAMP , NPAS3 , NCOA2 и NTRK3 дифференциально выражены в дорсолатеральной префронтальной коре у пациентов с BD, и предположительно участвуют в предрасположенности к BD.

CACNA1C

       Среди этих генов CACNA1C является одним из наиболее последовательных результатов репликации при BD. CACNA1C является геном, который кодирует альфа-1C-субъединицу потенциал-управляемого кальциевого канала L-типа и играет важную роль в регуляции процессов кальция, участвующих в передаче сигналов нейронов. Полиморфизм в гене CACNA1C , как полагают, влияет на исполнительное и когнитивное функционирование, которые заметны в клинической и нейропсихологической картине биполярного расстройства.

Гены, влияющие на белки поверхности клеток

        Такие эндофенотипы связаны с дисфункцией в различных структурах и контурах мозга , таких как гиппокамп, миндалина и мезолимбическая система вознаграждения.  Другие варианты генетического риска для BD, идентифицированные GWAS, которые участвуют в специфических для мозга функциях, включают: нечетные Oz / ten-m ( ODZ4 ), которые кодируют белки клеточной поверхности, важные для передачи сигналов нейронами;ankyrin 3 ( ANK3 ) - ген, участвующий в регуляции потенциалов действия посредством сборки натриевых каналов, (он как полагают, влияет на когнитивные процессы при BD); и neurocan ( NCAN ) - ген, который кодирует гликопротеины внеклеточного матрикса и теоретически участвует в когнитивной и эмоциональной регуляции при BD.

        Гены кандидаты

         Поиск прямого кандидата-гена также идентифицировал различные гены риска для BD. Такие гены включают NRG1, DISC1, BDNF и COMT. Известно, что эти гены риска взаимодействуют и повышают риск возникновения не только BD, но также депрессии и шизофрении. Интересно, что неконсервативный полиморфизм в гене нейротрофического фактора мозга (BDNF), который обменивает валин на метионин в кодоне 66, как было обнаружено, повышает уровни зрелого BDNF / pro-BDNF в сыворотке пациентов с BD, подтверждая аберрации в процессе конверсии и переноса BDNF. Вариант BDNF был связан со склонностью к быстрой езде на велосипеде, нарушением функции ЦНС и риском суицидального поведения при BD. Кроме того, другие варианты генов, участвующих в нейротрансмиссии, включая 5HTT и TPH2 также были связаны с BD. В частности, было обнаружено, что полиморфизм в области промотора 5НТТ влияет на ответ на терапию литием и увеличивает восприимчивость к маниакальным эпизодам, связанным с применением антидепрессантов у пациентов с биполярным расстройством.

Пострансляционная модификация

                Несмотря на выявление ряда генов восприимчивости, имеющих отношение к BD, только в нескольких исследованиях изучалось, как эти гены регулируются и почему такие экспрессии генов по-разному изменяются при биполярном расстройстве (BD).  Изучение регуляции паттернов экспрессии генов потенциальной восприимчивости на посттранскрипционном уровне может дать представление о генетических маркерах BD. Один уровень механизма регуляции посттранскрипционных генов, связанный с BD, включает микроРНК (miRNAs). мРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы РНК, которые играют важную роль в регуляции экспрессии генов посредством комплементарного связывания с 3'-нетранслируемым участком специфической молекулы мРНК. Генетические вариации в сайтах связывания miRNA могут изменить экспрессию генов, что может модулировать развитие и пластичность нейронов. В исследованиях экспрессии появляются новые данные, указывающие на связь между нарушением регуляции miRNA и BD. 

miRNA

           При посмертном исследовании была обнаружена повышенная регуляция семи микро РНК miRNAs и пониженная регуляция восьми miRNAs в дорсолатеральной префронтальной коре пациентов с BD по сравнению с контролем.

В другом исследовании также была подтверждена экспрессия генов с использованием количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-PCR), и сообщалось, что у пациентов с BD наблюдается тенденция к снижению уровней экспрессии miRNA, особенно в 19% miRNAs, которые были проанализированы в префронтальной коре.

Совсем недавно была обнаружена отрицательная корреляция между экспрессией miRNA и их генами-мишенями, что указывает на то, что miRNA может действовать так для того, чтобы негативно регулировать экспрессию генов.

Примечательно, что в исследованиях на микрочипах подчеркивалось, что отдельные микроРНК могут нацеливаться на несколько генов, регулирующих различные биологические процессы, что указывает на то, что микроРНК может оказывать плейотропное действие на регуляцию генов. Это подтверждает ключевую регуляторную роль этих miRNAs в модулировании экспрессии генов генов восприимчивости, связанных с BD, и предполагает, что посттранскрипционная дисрегуляция может быть вовлечена в патогенез BD.

       Посттранскрипционная дисрегуляция при BD также подтверждается генетическими и молекулярными исследованиями ряда микроРНК и их генов-мишеней. Недавнее исследование показало, что полиморфизмы в гене miRNA-206 (rs16882131) и гене BDNF (rs6255) взаимодействуют, модулируя экспрессию BDNF, влияют на ответ на лечение литием и вальпроатом и влияют на генетическую восприимчивость к BD-I. Некоторые miRNAs были описаны как важные регуляторы нейрогенеза и формирования синаптической пластичности, причем, большинство их генов-мишеней вовлечены в регуляцию ионных каналов и нейрональных процессов - оба из которых, как показали ранние исследования были вовлечены в патогенез BD.

        Было обнаружено, что ряд микроРНК активируется после лечения литием и вальпроатом. Однако это открытие ставится под сомнение в связи с недавним исследованием, в котором сообщается, что вальпроат вызывает деградацию важного белка, участвующего в производстве miRNA, что приводит к глобальному снижению уровня miRNA. Например, было обнаружено, что плазменные уровни miR-134 снижены у нелеченых и леченных пациентов на маниакальной стадии по сравнению с контролем, повышены после лечения стабилизаторами настроения, а также коррелируют с тяжестью заболевания. Эти данные свидетельствуют о том, что уровни miR-134 в плазме можно считать потенциальным периферическим биомаркером, отражающим маниакальные симптомы BD и эффективную реакцию лечения на стабилизаторы настроения.

Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс

         В то время как структурные и генетические биомаркеры, по-видимому, имеют клиническое значение в диагностике, большинство исследований на сегодняшний день сосредоточены на биохимических маркерах, которые можно измерить в периферической крови пациентов. В частности, митохондриальные изменения и окислительный стресс являются важными факторами, влияющими на патогенез биполярного аффективного расстройства. Митохондрии, как известно, играют важную роль во многих фундаментальных процессах, таких как производство энергии, апоптоз и образование активных форм кислорода (АФК) в физиологических условиях. Дисфункция митохондриальной цепи переноса электронов является доказанной при многих заболеваниях, включая BD. Изменения в митохондриальной функциональности связаны с повышенной выработкой АФК, которая может вызывать окислительный стресс и приводить к окислительно-восстановительной модуляции макромолекул.


  • 0



Ответить



  





Copyright © 2024 Нейролептик.ру