Ну не знаю. Может быть я не настолько осведомлён, однако препараты бупренорфина стали экзотикой на БОЛЬШЕКЙ части Украины, хотя ЗТ бупренорфином имела место быть ОЧЕНЬ недавно, и её эффективность намного превосходила таковую при использовании метадона - лечили амбулаторно в определённой мере, то есть были моменты, когда пациента "отпускали" на НЕДЕЛЮ по каким-то его обстоятельствам, и проблем не отмечалось, хотя многие и потребляли "свои лекарства", и там в Вашем посте о проблеме смертности и в случае с метадоном, и в случае с бупренорфином - очень верно написано - особая фармакодинамика этих препаратов является причиной передозировки даже много дней спустя, когда наркоманы возвращались к приёму классики, но всё же бупренорфин не столь печальную картинку давал, как метадон. Вначале при применении препаратов обоих наркозависимые "крутят носом", однако достаточно недели, чтобы препарат для ЗТ стал "наркотиком". Бупренорфин в конце 90-ых применяли обычно в уколах, позже перешли на сублингвальные таблетки. Там есть хороший момент, где не разбежишься с нейролептиками, и хоть в какой-то мере это была "терапия", хотя сначала было много проблем, и даже был успешный переход на омнопон, то есть как бы наркоманам давали "то же", но уже в медицинских целях, где подбиралась несложная схема, и удавалось весьма успешно и незаметно лишить пациента какого-либо наркотика, ну а трамадол парентерально - это классика, хотя его во многих заведениях заменяли галочкой и тызиком)) Когда же я в 1998г. имел честь наблюдать бупренорфин в действии, то понял, что такое орипавины и саму постановку вопроса: когда приходит опиоман с 10-20-летним стажем потребления ацетилированного опия(который смело можно называть кустарным героином - многие "экземпляры" превосходили и превосходят грязный уличный героин, но это на западе Украины, в то время как в восточных регионах "качество" ниже на порядки, однако там есть доступ и к уличному героину, да и синтетика там есть - тот же трамадол, и кустарно изготовленный метадон, не говоря о спазмолексах и пр. Есть большая разница наркологической ситуации как между РФ и Украиной(тут фактически пропасть по многим раскладам, да и в плане ПЛС есть разница), так и в отдельных регионах и той, и другой страны. Например, до появления в инете множества наркоресурсов, на многих из которых были, да и есть методики синтеза основных наркотиков, до этого "обмена опытом", во многих частях Украины ВООБЩЕ не знали, и не знают сейчас о таком декстрометорфане, равно как и о таких вещах, как и препараты бупренорфина, не говоря о дезоморфине и коаксиле. С 1995 гдето года и по 2 000 - можно говорить о некоем "наркоманском рае" на большей части Украины - тогда многое приобреталось в аптеках, хотя и каких-либо серьёзных оснований не отпускать "не вызывающий привыкания трамадол"(ДЕЙСТВИТЕЛЬНО - в терапевтических дозах, понятно), каких-то особых причин не было, если смотреть на вещи реально - тогда был оксадол, и тут появился трамадол, который обладал меньшей токсичностью но и меньшей эффективностью, чем оксадол, ну а наркоманы - народ особый, и попробовав препарат и так, и эдак, пришли к тому пероральному потреблению, не зная причину ни опиоидной активности больших доз, ни причин отсутствия "прихода" при в/в введении, ну а высокие дозы давали особого рода опиоидный эффект, который ну никак нельзя назвать ЧИСТЫМ опиоидным, в клинической картине интоксикации трамадолом есть много особенностей; это в первую очередь действительно центральный анальгетик, и как "быстродействующий АД" он искажал восприятие боли и активировал антиноцицептивную систему организма. А уже после образования опиоидного метаболита - имелось "двойное действие", но эффективность трамадола как анальгетика я бы не назвал высокой, и понять фармакологов, отпускающих этот препарат на первых порах вполне могу, лишь позже, когда за трамадолом стали выстраиваться очередя из подростков во всех аптеках, где он продавался, и покупались ВСЕ возможные формы, по несколько раз в день - это уже дураку понятно, что происходит, но не буду рассуждать о причинах того трамадолизма, ведь спрос был там 101%, и остановить пандемию было сложно так вот сразу. А об определённых "аптеках" известно всем, думаю. Так вот в конце 90-ых был этот бум и трамадольный, и бупренорфин где-то доставали("НО-ПАН" такой был, в онкодиспансерах, видимо меняли или покупали, но это было экзотикой), ну и оксибат, кетамин - это всё было доступно, как и кустарный героин, будем говорить - тогда был страшный период, но всё же препараты применялись медицинские, а не грязные кустарные, только ацетилированный опий да первитин и эфедрон из эфедрина - но там были весьма качественные наркотики, ведь у наркоманов было в распоряжении всё необходимое. Ацетилированный опий - это без тени сомнений - самый популярный тяжелый наркотик в Украине был, есть, и видимо, будет. Трамадол часто использовали для самостоятельного "лечения" опиомании в/в, и часто весьма успешно, и многие наркоманы, привыкшие к "классике", трамадол даже обзывали(!), ведь картина опьянения там специфическая, отличная от многих опиоидов. Можно сказать, что трамадол - это в какой-то мере энтактоген и стимулятор с выраженными опиоидными свойствами в рекреационных дозах; я слышал о ряде специфических симптомов, не говоря о том, что видел их, где трамадол проявлял себя как энтактоген(дозы в пределах 150мг в случае не особо зависимых людей), как галлюциноген(часто у людей с проблемами метаболизма и на фоне финлепсина - там отмечают особого рода "грёзы", что для меня явилось редким явлением, однако похже и другие сообщали об этом. Тут причины, видимо, как в структуре, так и в фармакокинетике), ну а в дозах сверхвысоких это уже опиоид, похожий на кодеин в факториале - неусидчивость, выраженный миоз, чесотка классическая, и безконечный поток слов - это знают все, кто видел интоксицированных. Если говорить о метадоне, то его стимулирующая активность носит совершенно иной характер, в первые дни приёма это однозначный дискомфорт, но на фоне опиоидного действия это отходит на задний план, понятно, ну и в случае с метадоном описаны варианты особого рода "грёз". Но в трамадоле эффект энтактогена и даже эмпаогена - выражен больше и на протяжении фактически всех стадий зависимости, но в относительно небольших дозах, либо в первые час-полтора начала действия. Тут вне сомнений велика роль воздействия на серотониновую трансмиссию и воздействие на норадреналин, ну а первые допамин-позитивные моменты, опиоидное действие - лишь усиливают эффект. Я отмечал у метадона схожесть с банальными амфетаминами, и там это есть, но основная фармакокинетика препарата даёт перевес в сторону опиоидного анальгетика, особенно при повторных введениях. Но всем извесно о тапентадоле, ОЧЕНЬ специфическом мощном опиоиде и с одновременным ингибированием реаптейка NA. Сейчас во многих местах отмечают, что опиоидный компонент у тапентадола - превалирующий, и скорее всего его окончательно будут позицировать как "опиоидный наркотический анальгетик с активностью в отношении ингибирования реаптейка NA", и это будет новый простой и мощный опиоид, который оставит позади даже чистый О-дезметилтрамадол. Эти простые опиоиды, как я вижу, часто гораздо более опасны, нежели какие-то "чистые" и мощные опиоиды, и лефетамин, дибиметин и их многочисленные производные. Достаточно превысить дозу, и всё, имеется очень наркогенный препарат по сути на чистом месте! Хотя лефетамини и тапентадол - особо, это уже чистейшей воды опиоиды, по силе действия не уступающие морфину, и эйфоригенные и различные психотомиметические эффекты этих препаратов - часто ничуть не хуже, нежели у героина, хотя они всегда будут на втором месте после этого "стандарта", даже превосходя по силе героин и имея ряд дополнительных свойств - эйфория при морфинизме - это тот момент, который определяет всё. Если кто-то думает, что героин, либо опий - лишены психотомиметических эффектов, то они заблуждаются. Я писал о высоком аффинитете морфина к
каппа-опиоидным рецепторам, а если проанализировать опиоманию в целом, вспомнить опийные курильни, то сомневаться в том, что опий вызывает наряду с выраженной эйфорией также и МНОГОГРАННЫЙ психеделический эффект - не приходится. Да вспомнить Э. По, Булгакова хотя бы.
Никакой 14-метоксиметопон, орипавин, ни уж тем более группа метадона - не сравнится с морфином или героином не только в "качестве анальгезии", но и в "качесте наркотическом". Декстроморамид и его изомеры, метадоны, бензоморфаны, производные мепередина, этонитазен, морфинаны, бензоморфаны и пр. - всё это понятно, воспримется на ура опиоманами, но предпочтение останется за героином. Это ИМХО, но я исхожу из длительных наблюдений практических, теоретических и даже психофармакологических. На сегодня можно СМЕЛО констатировать тот факт, что учёным до конца(смешно писать даже) неизвестна опиоидная система, все моменты, рецепторные комплексы, и вместе с тем - ВСЕ структурные требования к различным синтетическим опиоидным анальгетикам. Да, "МП" имеет право на существование и благодаря ему по сути мы имеем множество эффективных анальгетиков, но оно не объясняет высокой опиоидной активности фентанилов, далёких структурно от требований "МП", хотя они дали повод полагать, что наличие фенила и пиперидинового кольца(или его аналогов, структурных элементов) - является наиболее важным для выявления опиоидных свойств, ну роль а третичного атома азота вполне понятна. Метадон в пространстве весьма похож на морфин, в основном благодаря фрагментам пиперидинового кольца в его структуре, однако в целом это очень разные
ПАВ. Фентанилы имеют и фенильное кольцо, и пиперидиновый цикл, хоть и не удовлетворяют требованиям "МП", однако по структуре фентанила можно частично понять эйфоригенные свойства такого банального анальгетика как фенацетина - ведь он частично повторяет один фрагмент в фентаниле, и если брать уже 2-гидроксифенацетин, то тут имеется анальгетик, обладающий заметными центральными свойствами. Но к чему мы приходим в итоге? Что стоит за всем этим? Не трудно догадаться, как мне кажется, что все эти опиоиды - одного поля ягоды, и их структуры уходят корнями в самый банальный амфетамин(в целом), а точнее - в структуры фенилалкиламинов. Это можно видеть хотя бы в том, что при синтезе многих фентанилов, метадонов не говоря о сотнях более простых синтетических анальгетиков выходят из всевозможных замещённых и незамещённых ПСИХОСТИМУЛЯТОРОВ типа вератриламина, метокси-амфетамина и т.п. Норфентанил - это структура, весьма схожая со структурой пипрадола и пр. производных дифенилметана и бензиловой кислоты, если надо(эстоцин - это яркий представитель атипичного опиоида-производного бензиловой кислоты, и его отчего-то не применяют широко в клинике, хотя как по мне, у эстоцина при том же уровне активности что и у трамадола, наряду с противовоспалительными, противокашлевыми свойствами, гораздо меньший наркогенный потенциал, эстоцин ИМХО ничем не хуже тиамбутенов, и его особая структура достойна внимания, как и фарм. свойства. Вообще же если говорить об анальгетиках, проявляющих одновременно как противовоспалительные, так и опиоидные свойства, то таких соединений немало, они известны давно, и есть даже в фарм. справочниках российских, но отчего-то отсутствуют опять-таки в реальной медицине. И там два препарата, один из которых - активный анальгетик-опиоид/антипиретик из группы особо замещённых пиразолов(как в случае "фампрофазона", где соединены фрагменты метамфетамина и пропифеназона в одной молекуле, или же как в "моразоне", где тот же "анальгин", но вместо классического замещения в 4-ом положении имеется замещение фенметразином; а можно ведь реализовать оба замещения сразу, то есть соединить в одном ПЛС свойства анальгина, опиоида, и умеренного психостимуляора, но это так, по ходу мыслей, просто структура пиразола позволяет реализовать очень многое, и это есть, достаточно вспомнить тот же нашумевший "бензидамин" - также особое производное всё того же пиразола, но уж очень особое:
Именно в таком варианте показа структуры бензидамина отчётливо видны "предпосылки" для его особых качеств - это широкоизвестный и психостимулятор, и галлюциноген, и эйфориант и делириант в зависимости от дозы - им злоупотребляют в некоторых странах, где он дешевый и доступный, были попытки и у нас, но у нас его "не поняли" слава Богу. А между тем видим, что это такой себе "пиразоловый" аналог индола, ну а приплюсовав соединительную цепочку с "диметиламином", получаем по-особому замещённый "пиразоловый аналог диметилтриптамина", если говорить образно, ведь и атом азота N1 в пиразоловой части замещён бензильным фрагментом, а цепочка соединительная - тоже особая, но напоминает таковую у эстоцина. Такой вот интересный "анальгетик-антипиретик" бензидамин, известный в Бразилии и Польше как клубный наркотик для бедных. Его структуру часто изображают иначе, чтобы скрыть очевидные моменты, да и относят препарат к производным иной структуры, просто мало кто видел такого рода "анальгины", а это ещё "воробушек"! Но приглядевшись, можно увидеть аналогию с триптаминовыми психеделиками, увидеть, как фенил соединён с особым атомом углерода в составе пиразола, что наряду с соединительной цепочкой даст возможность проанализировать и "эффективный анальгетический" эффект, и эйфорию, но вот делириантную активность бензидамина сможет увидеть глаз натренированный, и там банальный антихолинергический эффект как мне кажется имеет место быть с антигистаминной активностью).
Однако, я имею в виду не бензидамин, но не хочу называть этот препарат по вполне понятным причинам. Он имеет очень интересное замещение?
Ну а второй представитель - это ОЧЕНЬ простое производное изохинолина, и там опиоидный момент где-то такой же, как и у АД номифензина, но скорее мягче намного:
ведь номифензин - это немножко наркотик, так как это опять же от фашистской фирмы "Хёхст" препарат, и представляет собой производное 1-фенилтетрагидроизохинолина, то есть в номифензине можно видеть как пиперидин, замещённый метильной группой, так и фенилы, с ним связанные по-разному. Это допаминергический АД, который у нас не применяют по понятным причинам, но который вдохновил кого-то на создание уже чуть больше серотонинергического АД
транс-таметралина, итогом чего стал синтез такого и серотонинергического, и дофаминергического, тоже небезопасного в плане злоупотребления, широко известного сертралина, допаминергическая компонента которого определяет многое, хоть в инструкциях и пишут о том, что сертралин - это
СИОЗС. В инструкциях вообще пишут интересное часто. Например меня давно волновал препарат ципралекс или даже циталопрам. И именно тут, глубоко уважаемый мною
Atropos как-то сказал, что ципралекс немножко взаимодействует с опиоидными рецепторами, ведь у него немножко структура похожа на такой препарат как метадон, нужно лишь приглядеться, мол. Я тогда иными моментами ципралекса занимался, но позже "пригляделся", и открыл много интересного - не только тот момент, что ципралекс - это дериват норметадона, и даже будучи столь по-разному модифицированным, действительно немножко модулирует, мягко говоря, опиоидные рецепторы. Я люблю подавать формулы в удобных транскрипциях, и просто "разорвав" фурановое колечко в ципралексе(кстати, мне кажется, что если устранить замещения в фенилах, а соединительную цепочку сделать на атом углерода короче, то из ципралекса неплохой бы новый метадон бы получился, и как мне кажется, не менее эффективный, нежели норметадон:
Вот схематически изложенный ход мыслей:
Вначале смотрим на ципралекс, улавливаем схожесть с норметадоном, "разрываем" фурановый цикл, чтобы показать, как именно похож, приводим структуру норметадона и в конечном итоге, устранив замещения в фенилах, и укоротив соединительную цепочку, очень может быть - получаем активный опиоид, "норметадон с фурановым циклом" - можно пойти далее, и ввести метильную группу в соответствующую позицию, и там "по вкусу" атом азота можно сделать в составе пиперидина, пирролидина, морфолина и пр. САМ ФАКТ ТОГО, что просто ципралекс связывается как с опиоидными, так, кстати, и с каннабиноидными рецепторами, не может не привлечь внимание! Это АД номер один при лечении аффективных расстройств в наркологии - при алкоголизме, зависимости от амфетаминов и опиоидов. Высокая эффективность доказана практически.
Известно, что амфетамины-кетоны вроде эфедрона, катинона и т.п., проявляют и морфиноподобные свойства, наряду с кокаиноподобными(это основное их действие, ведь это структурный фрагмент важнейшей части молекулы кокаина, и действие в целом схожее, очень мощное, отличное от неокисленных амфетаминов, и менее длительное, в связи с чем эфедроновая наркомания - самая злокачественная из этой серии, поскольку порой препарат вводят в/в до 10 и более раз в день(!) А когда наркотика нет, то даже героин неспособен полностью "заместить" основной яд. Но вот это окисление в
бета-положении соединительной цепочки метамфетамина - это очень сильно изменяет профиль наркотика, и как говорилось, привносит в том числе и момент опиоидный(Кустарник Кат, внесённый в списки наркотических веществ, в листьях содержит и меткатинон, катинон, катин(как рацематы, так и два изомера этих основных веществ, где меткатинон - это по сути эфедрон, катинон - это окисленный амфетамин, а катин - это в общем-то известный многим "фенилпропаноламин" - симпатомиметик, схожий с эфедрином, но является производным амфетамина, его можно найти в таблетках от простуды и т.п. Это прекурсор, так как может использоваться для приготовления на дому эффективных психостимуляторов типа 4-метиламинорекс, поэтому сейчас его обычно заменяют либо эпинефрином, либо мезатоном). Анализируя структуры многих анальгетиков активных, разных механизмов действия, можно заметить этот фрагмент, где фенильное кольцо прямо связано с окисленным атомом углерода а далее - с какой-то структурой либо просто гетероциклом или простым циклом. Это и весьма активный НПВС с выраженной анальгетической активностью, которую приравнивают по силе к единице активности морфина, - кеторолак("Кетанов" и пр. синонимы), который иногда вызывает эйфорию:
Это и ещё более активный, превосходящий по активности кодеин и равный по активности морфину при парентеральном введении,
]]>зомепирак]]>:
который по сути является более активной формой кеторолака, однако широкого хождения не имеет в силу способности вызывать анафилактический шок и пр. аллергические реакции, а между тем препарат стоит на одном уровне с морфином, хоть и НПВС.
Есть ещё масса подобных препаратов, но они не имеют такой активности, поскольку отсутствует атом азота часто, а это, видимо, немаловажное значение имеет для развития высокого уровня анальгетической активности.
Существует и огромное количество препаратов смешанного типа и с умеренной активностью, например очень интересный такой октазамид, имеющий следующую структуру:
Несомненный интерес представляют производные иных структур, к примеру немало анальгетиков эффективных среди производных индана. Этот каркас довольно часто используется при создании и
ПАВ, и ЛС, и ПЛС. И там, как это ни странно, как раз схожесть с метадоном, я это могу показать на примере такого интересного анальгетика как димефадон, в одном названии которого можно уловить знакомые "нотки", однако с тех. стороной форума так ничего и не сделано, и чтобы вложить какой-то файл, и чтобы он был видимым, нужно очень маленький файл вкладывать, а это часто невозможно, поэтому я несколько удивлён тем "объемом", который можно залить в сообщение. "Аттачи" - это очень неплохая тема, поскольку позволяет как экономить чужой трафик(файлы просто "прикрепляются" к сообщению, и размер файла можно сделать неограниченным, как на нормальных ресурсах, а не лимит в 2метра ставить, ведь в случае прикреплённых изображений, а не "вставленных изображений" путём использования активной ссылки на чужие ресурсы, нет зависимости от работы и пр. тех ресурсов, ссылки на которые приводятся, к тому же, как говорилось, экономится трафик чужой. Но это так, оффтоп по ходу - просто можно сделать тут многое гораздо более удобным, если планируется развития какое-то ресурса. "Чёрные", либо уменьшенные до 90% картинки - никак не украшают сообщение, а количество допустимых изображений по ссылкам тут ограничено.
Однако возвращаясь к инданам, и упоминаемому одному интересному анальгетику из этой серии - димефадону, привожу схожую "цепочку", где наочно видно, КАК работают опиоиды-инданы, а на данном примере - можно проследить параллель димефадона со всё тем же метадоном, и как результат, возможно, проведение замещения в одной из позиций(на схеме - как пример, оно модет быть и в иных позициях) - станет причиной повышения активности димефадона в десятки раз? Кто знает, кто знает...
Другое производное, где фенил соединён с
sp2-углеродом в составе карбонильной группы, а этиленовая цепь заменена винильной группой. По имеющимся данным, этот анальгетик обладает и ноотропными свойствами:
Но необычайно интересные анальгетики есть в природе, и группа митраджинина - это лишь один представитель. И при всей мощи действия, в связи со спецификой действия, как опиоид, Кратом редко вызывает опиоидную зависимость, а вот как на стимулятор - садятся местные жители, не переставая жевать листья или пить "кратомную воду". Есть ведь и группа аккуамина, где вообще интересная фармакокинетика. В сумме с этими синтетическими препаратами, многие из которых и близки к сильным опиоидам по активности, способствуют уменьшению дозировок сильных опиоидов, да совместно с психоактивными растениями, препаратами из них, можно вполне решить проблему самой тяжелой зависимости, и применение самых жестких опиоидов в данном случае ИМХО неоправдано, просто нужен комплексный подход и наличие ЖЕЛАНИЯ пациента избавиться от зависимости, а никакой метадон проблему не решит, а лишь в больштнстве случаев даст полинаркоманию с далеко не благоприятным прогнозом.
Есть настолько традиционная медицина,что выжить практически невозможно. (Михаил Мамчич)