Моя "лекция" не была успешной - это был пост, написанный глубокой ночью после тяжелого дня, и о том, что коаксил - опиоид, я не писал - в нём нет ничего от опиоидов в структуре(впрочем, есть такой митраджин, триптамин, сильнее морфина в 50 раз, но являющийся триптамином-стимулятором в малых и средних дозах, но в больших у него сильно выражены свойства опиоида, хоть и не схожего с классическими опиоидами - он сильно от них отличается по действию, но всё же). Коаксил в токсических дозах проявляет и опиоидные, и МДМА-подобные эффекты, и это предположительно связано со стимуляцией допаминовых рецепторов и с выработкой эндорфинов и торможением их разрушения - действует тианептин недолго, как известно. Я говорил о тех двух препаратах, когда сравнивал их описание с описанием коаксила, а про строению тианептин скорее бензодиазепиновый дериват, нежели морфиноподобное соединение. В нём нет ни выполнения элементов "МП", ни присутствия пиперидинового кольца, которое частенько приводит к возникновению центральной анальгетической активности.
Существует т.н. "Морфиновое правило" - это минимальные требования к веществу для выявления опиоидной активности у него(или же центральной аналгезии) - она присуща отчасти и кетамину, и фенциклидину, и лептаклину, циклогексамину и многим другим структурам, а родилось оно, после того, как Шауманом была представлена транскрипция морфина, которая объясняла наркотическую анальгезию у петидина, а в дальнейшем это правило подтвердили классические синтетические аналоги морфина - промедол со всеми изомерами, прогептазин(семичленное гетероциклическое кольцо с атомом азота и той же метильной группой у него, и замещением в нужном месте фенилом и группой -О-СО-С
2Н
5 , а также продилин - производное пирролидина, также с метильной группой у атома азота и и таким же замещением в определённом месте. Этому "МП" прямо соответствует множество структур опиоидов, не говоря о производных самого морфина, его аналогов-левовращающих производных морфинана, бензоморфана, и синтетических производных
альфа,альфа-Дифенил-
гамма-аминокарбонильных соединений - производные метадона с пропоксифеном и пиролифеном, а также рацеморамид и его оба активных изомера, хотя тут уже есть некоторые особенности, например, бензтриамид и пиритрамид более близки к фентанилам.
Элементы "МП" выходят из сопоставления производных пиперидина(промедол и т.д.) и других схожих аналгетиков и выдвигает следующие требования к веществу: прежде всего, это наличие бензольного кольца(элемент а), непосредственно связанного с четырёхзамещённым атомом углерода(элемент б), (элемент б) и третичный атом азота, удалённый от элемента б на дистанцию в два атома углерода. Если посмотреть на промедол с его производными и метадон, то легко увидеть реализацию всех трёх элементов "МП", и видно, что обычно используется пиперидиновый цикл, весьма удобный для этого: у атома азота проставляют метиловый радикал, и как раз два атома углерода, образующие грани кольца, отделяют этот третичный атом азота от 4-го положения, где вводят бензольное кольцо, иногда замещённое метоксильной группой, что снижает активность и приближает препарат к кодеину. А вот группа метадона характеризуется двумя как правило фенилами, которые соединены в том месте, откуда отходит какая-то группа типа того же -ОСОС
2Н
5 и т.п., и откуда ведёт цепочка из двух атомов углерода, соединяющая этот четырёхзамещённый атом углерода с третичным атомом азота(чаще это N(CH
3)
2 , но бывает и N(C
2H
5)
2, а в норацетилметадоне мы даже видим вторичную аминогруппу, а в пиролифене, и рацеморамидах видим, что третичный атом азота входит в различные циклы - пирролидиновый, морфолиновый.
Все эти вещества - петидин, и дифенильные соединения типа метадона - это вещества, проявляющие спазмолитическую активность - ведь именно петидин продемонстрировал наряду со спазмолитической активностью - высокую анальгетическую, поэтому неудивительно, что учёные стали искать анальгетики среди спазмолитиков, и тут их ожидал успех: замещая структуру токсичного петидина, были получены классические промедолы и ряд других подобных анальгетиков, которые наряду с опиоидной активностью оказывают ещё и спазмолитическое действие и являются наиболее приемлимыми синтетическими аналогами морфина в клинике боли - просидол - новый относительно анальгетик российский также, вижу получен, исходя из пиперидинового кольца. Далее были отклонения как от пиперидина, так и от "МП" в некоторых моментах, да и вообще в целом, что позволило взглянуть на "МП" под иным углом - правило работает, но лишь получило расширение. Так, был получен весьма перспективный анальгетик тилидин, который уже имел незначительное отклонение от правила: если не ошибаюсь, то он является производным циклогексенового кольца и является этиловым эфиром рацемата
транс-диметиламино-4-фенилциклогексен-4-карбоновой кислоты:
Ещё более простое строение, но с выполнением всех требований "МП" имеет трамал, который является, как говорилось, довольно слабым опиоидом:
Вот как ни странно, тилидин хоть и слабее морфина, но это опиоид более сильный, нежели трамадол, который действует больше через центральные механизмы - реаптейк серотонина и норэпинефрина, и лишь как упоминалось О-деметилированный метаболит рацемического трамадола является опиоидом по аналогии с кодеином - если в обоих веществах провести О-деметилирование, то получатся соответственно более могущественный опиоид О-деметилтрамадол, и морфин(при деметилировании кодеина).
Далее учёные всё больше пытались отклониться от "МП", чтобы получить интересные анальгетики и расширить трактовку "МП" - так, был синтезирован очень интересный анальгетик, чем-то близкий визуально к производным бензоморфана, но не являющийся таковым и с частичным соответствием "МП":
Дезоцин по действию близок к пентазоцину, способен вызывать выраженную анальгезию, эйфорию в небольших дозах, однако обладает агонизмом к
каппа-опиоидным рецепторам и в высоких дозах подобно бензоморфанам оказывает психотомиметическое действие, однако это очень интересный препарат и при правильном использовани довольно эффективный и перспективный - за рубежом он уже используется.
Не менее интересен препарат Цирамадол - сравнительно новый анальгетик с дуализмом по отношению к
мю-опиодным рецепторам:
Весьма интересное строение, которое я так и не нашел, у анальгетика-производного никотиновой кислоты(при синтезе исходят из её альдегида) - в структуре я не вижу ни капли соответствия морфиновому правилу, но помимо диметиламина, который подсоединён к СН, туда подсоединено пиридиновое кольцо оставшееся от альдегида НК, и к которому подсоединено колечко такое, честно скажу - вижу впервые, и хотел бы чтобы Атропос прокомментировал ЭТО, ибо уж очень интересный анальгетик: то есть речь идёт об производном альдегида никотиновой кислоты, в результате чего вот такое мы имеем интереснейшее соединение: от остатка альдегида никотиновой кислоты идём, и натыкаемся на СН, от которого отходит в одну сторону -N(C
2H
5)
2. А далее к этому углероду подсоединён шестичленный цикл, полученный из 1,3-гликоля, который при реакции с ацетоном образует эдакий цикл(пятичленные такие я видел, но шестичленные...), и вот идёт это производное 1,3-гликоля, цикл такой, очень похож на 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, вот только без этих "4,6-дион" - чистый такой цикл, и присоединённый к атому углерода в 5-ом положении, если исходить из этого 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона. Уж больно мнение химиков хочется узнать, поскольку структура ну вообще "не опиоидная", и производное никотинки к тому же.
Вот также интересен лефетамин:
Это и стимулятор, схожий с риталином и работает как подавитель обратного захвата NA и допамина - эдакое среднее арифметическое между опиоидом и мсихостимулятором. В некоторых странах используется.
А вот в начале 50-ых активно изучались всевозможные активные относительно
ЦНС, соединения с целью выявления активных антигистаминных средств, и в 1950-ом году Д.Ддамсоном были получены т.н. "тиамбутены", и во время испытаний в 1953г. выяснилось, что помимо антигистаминных свойств, тиамбутены проявляли и морфиноподобные. По силе действия они значительно уступали морфину, и в сравнении с ним, анальгетическая активность у них составлялет около 0,2М Были получены диметилтиамбутен, диэтилтиамбутен, и этилметилтииамбутен. Их анальгетическая опиоидная активность несколько удивляла, поскольку вместо фенильного кольца было тиофеновое, а четвертичный гибридизированный
sp3атом углерода был заменён на
sp2-гибридизированный, но структуры тиамбутенов напоминали чем-то структуры производных метадона:
Диметилтиамбутен:
Диэтилтиамбутен:
Диэтилметилтиамбутен:
Именно с тиамбутенами мы сравнивали как-то зимелидин - интересный старый зарубежный
СИОЗС, с высокой токсичностью.
To be continued...
Есть настолько традиционная медицина,что выжить практически невозможно. (Михаил Мамчич)