• И снова про APP и рост нейритов – рассмотрим роль рилина

    19 июня 2009 года. В новом исследовании получено свидетельство в пользу гипотезы о том, что работа рилина, белка внеклеточного матрикса, играющего ключевую роль в развитии мозга, по меньшей мере отчасти связана с его способностью связывать предшественник бета-амилоида (белок APP). В опубликованном 10 июня в Journal of Neuroscience отчёте исследователи, возглавляемые Биллом Ребеком из Джорджтаунского Университета в Вашингтоне, сообщают о том, что рилин совместно с APP поддерживает рост нейритов как in vitro, так и in vivo. «Я полагаю, что общей идеей здесь является принадлежность APP к ряду синаптических белков, и его присутствие необходимо либо для формирования, либо для поддержания стабильности синаптических связей, а сами эти связи зависят от работы белков внеклеточного матрикса, одним из которых является рилин.» — сказал Ребек представителю сайта Alzheimer’s Research Forum. [Читать далее…]

  • Проблемы с дофамином? Вините гиппокамп.


    (два гиппокампа переходят в свод мозга, вид сверху)

    Перевод текста Dopamine Problems? Blame the Hippocampus.

    13 ноября 2007 года. Дофаминовая гипотеза шизофрении, предполагающая, что некоторые симптомы болезни вызваны дисфункцией дофаминовой (Д.) системы мозга — одна из самых устоявшихся и влиятельных биологических теорий заболевания (см. текст Аниссы Аби-Даргхам в разделе «рабочие гипотезы»). В недавние годы возникло предположение, что дерегуляция Д. системы при шизофрении возникает не из-за нарушений в ней самой, а как результат аберрантной регулировки системы другими сетями (см., например, Grace, 2000; Abi-Dargham, 2004). В новой работе с использованием крысиной модели шизофрении Энтони Грейс (Anthony Grace) и Дэниэл Лодж (Daniel Lodge) из Университета Питтсбурга представляют электрофизиологические и поведенческие свидетельства того, что повреждения в вентральном гиппокампе способны приводить к нарушению сигнальной активности Д. путей, восходящих от вентральной области покрышки к субкортикальным и кортикальным мишеням в переднем мозге. С симптомами шизофрении связывают как субкортикальные (мезолимбические), так и кортикальные (мезокортикальные) Д. пути. [Читать далее…]

  • Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении.

    Шизофрения — тяжелое нарушение работы мозга, поражающее почти 1% населения. Генетические факторы заболевания исследованы, пожалуй,  наиболее дотошно, однако  упор на анализ сцеплённого наследования и ассоциаций генов в масштабах целого генома обеспечил нас лишь частичным пониманием этиологических факторов, лежащих в основе недуга (Harrison, Weinberger, 2005). Наряду с другими факторами, препятствием для генетических исследований стали неменделевский характер наследования шизофрении, гетерогенность фенотипов и отсутствие специфических биомаркеров. Проаналировав базу данных SchizophreniaGene сайта Schizophrenia Research Forum по состоянию на январь 2008, мы обнаруживаем, что в ходе проведенных 1200 генетических исследований значительные суммарные показатели получены для нескольких локусов, включая гены метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), допаминового рецептора D2, допаминового рецептора D4, различных субъединиц рецептора NMDA (NR2A, GRIN2A) и серотонинового транспортера A4 (SLC6A4). Дисбиндин и нейрегулин также продемонстрировали позитивную ассоциацию в некоторых работах. Однако, несмотря на информативность анализа сцепленного наследования и генетических ассоциаций, интерпретацию данных  усложняет комплексный характер генетики Sz. Действительно, несовпадение результатов недавних мета-анализов цельногеномного сканирования с результатами крупных исследований сиблинговых пар свидетельствует об отсутствии реплицированного свидетельства в пользу любого из нынешних генов-кандидатов (Crow, 2007).

    [Читать далее…]

  • Окислительный стресс — на стыке NMDA- и ГАМК-гипотез шизофрении?

    Может ли в основе патологии шизофрении лежать окислительный стресс? 7 декабря в журнале Science появилась статья, в которой сообщается, что часть воздействий, оказываемых NMDAr-антагонистом кетамином на ингибиторные интернейроны, опосредована реактивными формами кислорода. Исследователи под руководством Маргариты Беренс (Margarita Behrens) и Лауры Дуган (Laura Dugan) из Университета Сан-Диего, La Jolla, штат Калифорния, демонстрируют важность активации НАДФН-оксидазы в процессе вызываемого кетамином нарушения работы парвальбумин-экспрессирующих интернейронов. НАДФН-оксидаза — фермент, генерирующий токсичные реактивные формы кислорода. Упомянутые ингибиторные нейроны играют важную роль в регулировке возбудительных нейросетей мозга, к тому же существуют свидетельства нарушения их активности у больных шизофренией. Поскольку кетамин и другие блокаторы глутаматных NMDA-рецепторов индуцируют поведенческие отклонения, неотличимые от шизофренических, новые данные ставят вопрос — не свойственна ли этой болезни, подобно многим другим заболеваниям нервной системы, особая чувствительность нейронов к воздействию окислительного стресса. [Читать далее…]

  • Дисбиндин (Dysbindin, DTNBP1) и шизофрения

    Результаты исследований говорят о возможной роли дисбиндина при шизофрении.
    Schizophreniaforum.org, 28 ноября 2007 года.

    Данные, полученные при поиске ассоциированных с шизофренией генов и изучении сцепленного наследования, нередко указывают на DTNPB1. Этот ген, кодирующий белок дисбиндин, упоминается в качестве одного из наиболее многообещающих генов-кандидатов, связанных с предрасположенностью к болезни (O’Tuathaigh et al., 2007; Riley and Kendler, 2006; Norton et al., 2006). Новые детали, способные пролить свет на функциональную связь гена с развитием заболевания, представлены в двух недавних публикациях.

    В первой работе, проведенной под руководством Gary Donohoe из Дублинского Trinity College в сотрудничестве с лабораторией Джона Фокса в Nathan Kline Institute в Orangeburg, New York, больные шизофренией, имеющие риск-гаплотип дисбиндина, продемонстрировали при измерении вызванных потенциалов (event-related potentials, ERPs) значительные дефициты ранней визуальной обработки. Во втором исследовании, Ричард Страуб и коллеги, работающие в рамках программы «Genes, Cognition and Psychosis», возглавляемой Дениэлом Вайнбергером из National Institute of Mental Health в Bethesda, штат Мэриленд, осуществили генетический нокаут DTNBP1 в культуре с помощью РНК-интерференции. Это привело к повышению количества допаминовых D2-рецепторов (DRD2) на поверхности клеток и вызвало избыточную DRD2-связанную активность. Поскольку DRD2 является основной мишенью антипсихотических лекарств, авторы охарактеризовали полученные результаты как «первую демонстрацию функционального воздействия гена-кандидата на на сигнальную цепочку D2-рецептора, давно увязываемую с заболеванием». [Читать далее…]

  • Эпигенетическое подавление промотора GAD1 может быть связано с шизофренией

    21 ноября 2007 года. Сломавшийся в недрах электронного гаджета переключатель способен вас расстроить; в случае с шизофренией, подобное событие может пустить всю жизнь под откос. По данным исследования, опубликованного 17 октября в Journal of Neuroscience, эпигенетическая блокировка «переключателя» — промотора гена, кодирующего фермент, необходимый для синтеза нейромедиатора ГАМК, может составлять часть механизма шизофрении. Schahram Akbarian с коллегами из Медицинской Школы Массачусетского Университета в Вустере (University of Massachusetts Medical School in Worcester, UMMS) сообщают о том, что метилирование гистонных белков хроматина помогает контролировать нормальный процесс изменения экспрессии глутаматдекарбоксилазы по мере развития и старения мозга, и представляют свидетельства того, что этот процесс при болезни нарушен, особенно у женщин. Исследователи также сообщают о том, что с этим динамическим механизмом контроля экспрессии генов могут быть связаны некоторые аспекты действия клозапина.
    [Читать далее…]

  • Кортекс под контролем: Клозапин (Clozapine) усмиряет неспокойные нейросети.

    13 Сентября 2007. Изменения нейронной активности в префронтальном кортексе (prefrontal cortex, PFC), как считается, виновны в некоторых когнитивных симптомах шизофрении. При удачной терапии этих симптомов антипсихотиками улучшается контроль заболевания и прогноз. Из всех доступных лекарств, атипичный антипсихотик клозапин считается наиболее эффективным в терапии когнитивных симптомов, но механизм его воздействия на нейроны префронтального кортекса неясен.
    [Читать далее…]

  • Дофаминовая гипотеза шизофрении (Anissa Abi-Dargham, Schizophrenia Research Forum)

    Введение и история вопроса.

    Среди гипотез развития шизофрении старейшей и наиболее признанной является допаминовая (Dopamine, DA) гипотеза. Она возникла благодаря клиническим наблюдениям и была эмпирически подтверждена действенностью антипсихотиков и более непосредственно — исследованиями по визуализации. Хотя очевидна неспособность гипотезы полностью объяснить столь сложное заболевание, она напрямую связана с симптоматикой и терапией. Здесь мы дадим исторический обзор данной гипотезы и многосторонних свидетельств, говорящих о наличии изменений допаминовой системы при шизофрении.

    Первая формулировка DA-гипотезы представляла болезнь результатом гиперактивной DA-трансмиссии (Rossum, 1966). Такой вывод был сделан на основании ранних наблюдений, показавших, что психостимуляторы активируют допаминовые рецепторы, нерезерпиновые нейролептики являются антагонистами допамина, а сам допамин играет важную роль в экстрапирамидальной моторной системе. Большая часть концептуальных свидетельств была представлена в ключевой публикации Арвида Карлссона, в которой говорилось о присутствии допамина в мозге и о влиянии нейролептиков на индексы моноаминов (Calrsson and Lindqvist, 1963). [Читать далее…]

  • Генетика, анализ экспрессии генов подтверждают наличие ГАМК-дефицитов при шизофрении.

    25 июня 2007 года. Данные, полученные по нескольким направлениям исследований, в частности, при анализе экспрессии генов в посмертных тканях, говорят о том, что дефициты ГАМК-нейротрансмиссии тесно связаны с патофизиологией шизофрении. Три недавно вышедших публикации подкрепляют эту идею.

    Наиболее свежее из этих исследований, за авторством Френсин Бенес (Francine Benes) из Госпиталя McLean, Belmont, Massachusetts, опубликовано в PNAS 12 июня. В работе описываются специфичные для шизофрении и биполярного расстройства паттерны экспрессии генов, связанных с ГАМК-синтезирующим ферментом GAD67, в субрегионах и различных слоях гиппокампа. Исследователи предполагают, что информация о подобных эндофенотипах, различных по зональной экспрессии, может помочь различить разные корни, ведущие к схожей ГАМК-связанной дисфункции при шизофрении и биполярном расстройстве.
    [Читать далее…]

  • Ингибиторные нейросети, гамма-волны и шизофрения.

    Эта гипотеза связывает глутаматную гипотезу и данные о нарушениях ГАМК-системы при шизофрении.

     

    В современных описаниях шизофрении исследователи предполагают, что заболевание возникает из-за неспособности мозга интегрировать активность локальных и распределённых нейросетей (Andreasen, 2000; Benes, 2000; Friston and Frith, 1995). В недавнее время отмечен значительный интерес к фиксируемым на ЭЭГ гамма-осцилляциям и к их роли в характерных для шизофрении когнитивных нарушениях. Вероятно, гамма-осцилляции посредством синхронизации нейросетей позволяют осуществлять репрезентацию и выборку информации (Salinas and Sejnowski, 2001), и этот механизм может  играть важную роль в процессах перцепции (Engel et al., 2001), выборочного внимания (Fries et al., 2001) и рабочей памяти(Howard et al., 2003; Tallon-Baudry et al., 1998). В согласии с представлением о том, что гамма-опосредованная синхронность может быть нарушена при шизофрении, растущее количество публикаций сообщает о нарушениях гамма-осцилляций при данной болезни, связанных с сенсорной стимуляцией(Brenner et al., 2003; Hong et al., 2004; Kwon et al., 1999; Light et al., 2006), перцепцией(Spencer et al., 2004; Uhlhaas et al., 2006; Wynn et al., 2005), задачами на обнаружение цели(Gallinat et al., 2004; Haig et al., 2000). [Читать далее…]