• Новый инструмент в руках психиатров

    Компания «АстраЗенека» 15 июля 2010 года зарегистрировала в России свой новый препарат «Сероквель Пролонг» (кветиапин пролонгированного высвобождения). Эта новая лекарственная форма кветиапина, принимаемая 1 (один) раз в сутки для лечения шизофрении и биполярного расстройства станет доступна российским пациентам, страдающим такими заболеваниями, уже в конце этого года.

    [Читать далее…]

  • Атипичные нейролептики не намного превосходят традиционные

    Мета-анализ показал, что только 4 из 9 атипичных нейролептиков являются более эффективными для лечения шизофрении, чем традиционные. Также возможным является пересмотр существующего деления антипсихотиков на типичные (нейролептики 1 поколения) и атипичные (нейролептики 2 поколения). Антипсихотики 2 поколения не являются однородным классом препаратов, так как отличаются по эффективности, побочным эффектам, стоимости и фармакологическому действию (например, амисульприд не является блокатором серотониновых рецепторов). [Читать далее…]

  • Рисперидон в сочетании с антидепрессантами способствует уменьшению суицидальных тенденций

    Добавление к терапии антидепрессантом атипичного нейролептика рисперидона способствует уменьшению выраженности суицидальных тенденций у пациентов с депрессией. К такому выводу пришел Dr. Xiaohua Li из университета Алабамы, который опубликовал результаты своего исследования в Journal of Clinical Psychiatry.  [Читать далее…]

  • Применение нейролептиков в пожилом возрасте увеличивает риск пневмонии

    Применение антипсихотических препаратов у пожилых пациентов увеличивает риск пневмонии на 60%. К такому выводу пришла группа исследователей, выявившая 543 случая приведшей к госпитализации пневмонии среди 22944 пациентов, получавших как минимум один антипсихотический препарат, что достоверно выше, чем в контрольной группе, не получавшей нейролептики. [Читать далее…]

  • Атипичные нейролептики могут быть безопасным и эффективным средством для лечения нервной анорексии

    Предварительные результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что оланзапин (Зипрекса, Eli Lilly) – атипичный нейролептик, используемый в лечении шизофрении и биполярного расстройства, может быть безопасным и эффективным средством для женщин, страдающих нервной анорексией.
    Исследования, проведенные канадскими учеными, показали, что по сравнению с плацебо оланзапин был достоверно более эффективен. У пациенток, получавших его наблюдалась большая прибавка в весе, раньше достигались необходимые показателеи индекса массы тела и значительно уменьшались обсессивные симптомы, при отсутствии отличий в побочных эффектах.
    [Читать далее…]

  • Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками: мифы и факты (реферат)

    Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками: мифы и факты (реферат)

    G.S. Kabinoff, P.A. Toalson, K.M. Healey, H.C. McGuire, D.P. Hay

    Источник: Primary Care Companion J.Clin.Psychiatry 2003; 5 (1)

    Несмотря на превосходный профиль безопасности атипичных антипсихотических средств, развитие метаболического синдрома с некоторых пор начали связывать с лечением нейролептиками. Данный синдром определяется наличием 3 из ниже перечисленных признаков: абдоминальное ожирение, низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛВП), гипертриглицеридемия, гипертония и высокое содержание глюкозы в крови натощак. В данном обзоре будут рассмотрены возможные мифы и недостаточно проверенная информация относительно атипичных антипсихотических средств и метаболического синдрома с тем, чтобы помочь врачу-психиатру выбрать оптимальную лекарственную терапию для каждого больного.

    Атипичные нейролептики, гипергликемия и диабет

    Миф 1. Имеются постоянные и клинически достоверные различия в частоте возникновения диабета у больных, лечившихся некоторыми атипичными антипсихотическими средствами по сравнению с другими препаратами.

    При обзоре данных, имеющих отношение к атипичным нейролептикам, было выявлено, что до 30% больных шизофренией имеют в семейном анамнезе сахарный диабет типа 2 по сравнению с 4,6% психически здоровых взрослых лиц, имевших в семейном анамнезе этот тип диабета. В других сообщениях приводились данные об увеличении частоты возникновения диабета среди больных шизофренией по сравнению с общей популяцией. Согласно недавно проведенному анализу базы данных системы здравоохранения в Канаде распространенность диабета и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний была достоверно высокой у больных шизофренией по сравнению с лицами из контрольной группы, подобранными по возрасту и полу.

    При изучении крупномасштабных фармакоэпидемиологических исследований можно было сравнить частоту впервые диагностированных случаев диабета, возникающих на фоне лечения антипсихотическими средствами. В самом крупном на сегодняшний день эпидемиологическом исследовании, представленном Cavazonni и соавт., изучались впервые выявленные случаи диабета на фоне монотерапии новыми нейролептиками с помощью современной базы данных PCS о выписанных рецептах. В данном исследовании было показано, что частота впервые диагностированных случаев диабета у больных, лечившихся антипсихотическими препаратами, достоверно выше (58 751 больной), чем в стандартной группе общей популяции (5 816 473 больных). Анализ пропорционального соотношения рисков по Коксу показал, что частота возникновения диабета во время лечения каждым нейролептиком была выше, чем в контрольной группе. Однако при сопоставлении двух антипсихотических средств – оланзапина и рисперидона – были установлены сопоставимые показатели гипергликемии, при которых применение каждого из них не характеризовалось достоверным повышением частоты возникновения диабета.

    В многоцентровом исследовании 38 632 больных, состоявших на учете в Администрации ветеранов (США), представленном Sernyak и соавт., сравнивалась распространенность сахарного диабета у больных шизофренией, лечившихся атипичными нейролептиками с таковой у больных, получавших антипсихотические средства предыдущих поколений в течение 4 мес. В отличие от расширенного исследования PCS, в данном исследовании соотношения вероятностей развития этого состояния рассчитывали с учетом применяемых стандартных антипсихотических средств, а не с учетом данных, полученных в контрольной группе. Были представлены следующие соотношения вероятностей развития заболевания: 1,05 на фоне лечения рисперидоном; 1,11 – оланзапином; 1,25 – клозапином и 1,31 – кветиапином. Было показано, что соотношения вероятностей развития сахарного диабета статистически достоверно отличаются в отношении кветиапина, клозапина и оланзапина, но не для группы рисперидона. Соотношение вероятностей развития сахорного диабета в значении около 1 с точки зрения клинической значимости говорит об отсутствии различия в риске, между 2–5 – незначительной связи с риском, между 5–10 – умеренной, более 10 – выраженной связи с риском сахарного диабета.

    Благодаря одномоментному, поперечному и углубленному характеру исследования, проведенного Sernyak и соавт., диагноз сахарного диабета можно было установить до назначения лечения атипичными антипсихотическими средствами в течение 4-месячного периода. В данном исследовании не учитывалась длительность лечения больного определенным лекарственным препаратом. Это является решающим показателем, поскольку некоторые больные, возможно, недавно перешли на прием другого нейролептика, тогда как остальные больные, возможно, принимали то же самое антипсихотическое средство в течение длительного периода времени до этого.

    Caro и соавт. ретроспективно изучили другую большую базу данных о претензиях, предъявляемых больными в отношении своего здоровья из-за развития у них сахарного диабета в результате лечения либо рисперидоном, либо оланзапином. Результаты данного исследования (33 945 больных) показали незначительные различия в частоте возникновения диабета у больных, принимавших оланзапин (1,7%) и рисперидон (1,5%), причем сообщавшееся соотношение составило 1,08. Недостаток данного исследования заключается в том, что оно включало больных, принимавших различные нейролептики, но отсутствовала контрольная группа, представлявшая общее население.

    В нескольких маломасштабных одномоментных поперечных исследованиях изучали различия в степени толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину у больных, лечившихся рисперидоном, клозапином и оланзапином. В этих исследованиях применяли разнообразные методы и математические расчеты, в том числе и пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПОТТГ) и модифицированные ПОТТГ. Эти сообщения свидетельствуют об относительном нарушении утилизации глюкозы среди лечившихся клозапином больных, но показаны противоречивые результаты в отношении больных, получавших оланзапин и рисперидон.

    Среди клиницистов остается открытым вопрос в отношении сообщений о диабетическом кетоацидозе (ДКА), возникающем у больных, принимающих атипичные антипсихотические средства. Для возникновения ДКА необходима абсолютная (диабет типа 1) или относительная (диабет типа 2) недостаточность инсулина значительной выраженности. Для изучения возможного действия нейролептиков на секрецию инсулина поджелудочной железой было недавно проведено рандомизированное плацебо контролируемое исследование для количественного определения секреции инсулина. Целью исследования, представленного Sowell и соавт., была оценка возможных изменений функции бета-клеток, связанной со снижением секреции инсулина у больных, лечившихся оланзапином или рисперидоном. Выяснилось что, прием как оланзапина, так и рисперидона не связан с понижением секреторной реакции инсулина на продолжительную провокационную гипергликемическую пробу.

    Исходя из нашего понимания патофизиологии сахарного диабета и фармакологии этих препаратов, на сегодняшний день имеется недостаточно данных, полученных в результате крупномасштабных исследований и показывающих клинически значимое различие в степени риска инсулинорезистентности во время лечения различными атипичными нейролептиками.

    Атипичные нейролептики и прибавка в весе

    Миф 2. Некоторые антипсихотические средства всегда вызывают прибавку в массе тела.

    Ожирение и прибавка в массе тела представляют собой клиническую дилемму для многих клиницистов, лечивших большое количество больных. Однако считают, что распространенность избыточной массы тела, или ожирения, среди больных шизофренией или больных шизофренией и сахарным диабетом выше, чем среди лиц, не имеющих этих состояний. У больных, принимающих антипсихотические средства, наблюдаются различной степени прибавки в массе тела. Многие из нейромедиаторных систем и рецепторных подвидов, внутри которых эти средства оказывают действие, могут по-разному вовлекаться либо на центральном, либо на периферическом уровне в регулирование поступления в организм пищи и в сложном каскаде, влияющем на регуляцию массе тела.

    Серотонин – это хорошо известный “фактор сытости”, а антагонисты серотонина, как было показано, стимулируют повышение аппетита. Рецепторы серотонина 5-НТ2С антагонизируются под воздействием различных препаратов, которых ассоциировали с прибавкой в массе тела (трициклические антидепрессанты и атипичные нейролептики), при этом сообщалось и о прибавке в массе тела у больных, лечившихся препаратами с минимальным воздействием на рецепторы серотонина 5-НТ2С, например галоперидолом. Однако при недавно проведенном анализе Wirshing с соавт. не смогли выявить связь прибавки в массе тела во время лечения клозапином, оланзапином, рисперидоном и сертиндолом с аффинностью к рецептору серотонина 5-НТ2С.

    Антагонизм рецептора гистамина Н1 также может играть роль в повышении аппетита и прибавке в массе тела. В ретроспективном анализе историй болезней 92 больных Wirshing и соавт. наблюдали связь между аффиностью к рецептору гистамина Н1 и максимальной прибавкой в массе тела у больных, лечившихся клозапином, оланзапином, рисперидоном, сертиндолом и галоперидолом. Насыщение рецептора гистамина Н1 происходит при очень низких дозах антипсихотических средств с высокой аффинностью к данному рецептору, что подтверждает результаты наблюдения, при котором прибавка в массе тела, как правило, на зависела от дозы у больных, лечившихся этими препаратами. Пептиды, гормоны, нейромедиаторные системы и рецепторы, возможно, влияют на регуляцию веса, что затрудняет предсказание потенциала увеличения массы тела во время лечения определенным препаратом у любого больного. При ретроспективном анализе 2-х клинических испытаний, в одном из которых сравнивались оланзапин и галоперидол (у 1369 больных), а в другом – оланзапин и рисперидон (у 268 больных), Basson и соавторы выделяли целый ряд факторов, которые, по-видимому, влияют на изменение веса тела. Самыми значимыми прогностическими факторами прибавки в массе тела были низкий исходный индекс массы тела (ИМТ), хороший клинический исход, расовая принадлежность к неевропейской расе и более молодой возраст. Czobor и соавторы выявили их на фоне лечения оланзапином и клозапином, при котором терапевтический ответ тесно связан с абсолютной и относительной прибавкой в массе тела и ИМТ. Никакой связи не было выявлено между прибавкой в массе тела и терапевтической ответной реакцией при приеме рисперидона или галоперидола.

    Многие психические больные страдают от избыточной массы тела, причем ожирение наблюдалось до начала терапии атипичными нейролептиками. Естественно, что такие пациенты легче набирают массу тела вне зависимости от избранного лечения.

    Миф 3. Всякая прибавка в массе тела приводит к развитию диабета.

    В многочисленных исследованиях было показано, что излишняя масса тела повышает риск развития целого ряда заболеваний, в том числе гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета типа 2 и ишемической болезни сердца. Возникает важный вопрос, может ли такая прибавка в массе тела спровоцировать или обострить некоторые заболевания, такие как диабет и болезни сердца. В многочисленных недавно опубликованных статьях постулировали связь лечения атипичными нейролептиками с развитием непереносимости глюкозы, гипергликемией, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом приблизительно в половине случаев прибавка в массе тела не отмечалась, хотя у этих больных наблюдалась избыточная масса тела или ожирение до начала лечения.

    Диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, связанным с развитием инсулинорезистентности в течение многих лет. У некоторых из этих больных, наблюдавшихся в упомянутых выше исследованиях, было преддиабетическое состояние в течение нескольких лет до манифестации гипергликемии.

    Ожирение является общим признаком, выявленным у психически больных еще задолго до появления антипсихотических средств. Более того, данное ожирение часто представлено центральным характером распределения жира, что характеризуется высокой степенью риска развития инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы независимо от назначения любого нейролептика. Согласно рекомендациям, разработанным Американской ассоциацией диабетологов и Национальной образовательной программой по проблеме холестерина больных, у которых выявлены многочисленные факторы риска, следует тщательно обследовать по стандартной методике и следить за появляющимися у них изменениями уровня глюкозы и липидов в крови независимо от изменений масса тела.

    Атипичные нейролептики, гиперлипидемия и гипертония

    Миф 4. Показано, что некоторые атипичные антипсихотические средства обладают прямым медикаментозным действием на липиды и артериальное давление.

    Было проведено исследование по оценке степени риска развития сердечно-сосудистых болезней у больных с психическими расстройствами. Предполагают, что у психически больных отмечается повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от полученной терапии.

    Изменения в содержании холестерина в сыворотке крови были признаны риском развития атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), а также с ожирением и диабетом. К другим факторам, связанным с повышенным содержанием триглицеридов, относят физическую активность, чрезмерное потребление алкоголя, диету с повышенным содержанием углеводов, сопутствующие болезни и некоторые медикаментозные препараты.

    В настоящее время имеются скудные проспективные данные о влиянии нейролептиков на уровни липидов в сыворотке крови и артериальное давление. В одном таком исследовании, недавно представленном Lindermayer и соавт., показано статистически значимое влияние клозапина и оланзапина на повышение уровней холестерина в течение 14 нед, тогда как такое повышение, обусловленное рисперидоном и галоперидолом, также было отмечено, однако не смогло достичь статистической значимости.

    Таким отбразом, следует провести оценку возможного влияния терапии любым нейролептиком на уровни артериального давления или липидов с точки зрения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целом, учитывая в том числе такие факторы риска, как семейный анамнез, курение, физическую активность и атерогенное питание.

    Атипичные нейролептики и метаболический синдром

    Миф 5. Некоторые атипичные нейролептики связаны с развитием метаболического синдрома.

    Метаболический синдром – совокупность факторов, таких как абдоминальное ожирение, (в случаях когда окружность талии составляет > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин); гипертриглицеридемия (например, содержание триглицеридов >150 мг/дл), ЛВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин, гипертония (артериальное давление >130/80 мм рт. ст.), а также содержание глюкозы в крови натощак >110 мг/дл. По определению, данному в Третьем отчете экспертной группы по оценке и корректировке высоких уровней холестерина в крови у взрослых, метаболический синдром, приводящий к сосудистому воспалению и преждевременному атеросклерозу, определяется наличием 3 из 5 данных признаков. У некоторых больных, лечившихся атипичными нейролептиками, также могут наблюдаться эти признаки. Скрининг, проведенный в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации диабетологов и своевременное вмешательство по клиническим показаниям позволяют избежать или ослабить проявление у многих больных компонентов метаболического синдрома.

    Лечение диабета само по себе сопряжено с применением препаратов, имеющих побочные эффекты. Например сульфонилмочевина являющаяся основой медикаментозного лечения при диабете, вызывает прибавку в весе, не оказывая положительного воздействия на гипертонию и уровень липидов в крови.

    В целом метаболический синдром довольно широко распространен в общей популяции и, вероятно, он больше встречается среди психических больных из-за высокой степени предшествующих факторов риска. Данные, свидетельствующие о прямом влиянии атипичных нейролептиков на возникновение различных компонентов метаболического синдрома, по-видимому, носят более случайный, чем фактический характер. Кроме того, нет прямых данных, подтверждающих факт общего повышения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности, связывающих прием атипичных нейролептиков с данным фактором.

    Заключение

    Настоящие данные свидетельствуют, что соматические нарушения, такие как ожирение, нарушение регуляции гомеостаза глюкозы и гиперлипидемия, по-видимому, являются серьезными сопутствующими состояниями у больных шизофренией; до сих пор остается неизвестным тот факт, являются ли эти нарушения неотъемлемой частью психического заболевания или следствием лечения атипичными нейролептиками. Выбор антипсихотического препарата основан на целом ряде факторов, к которым относятся симптомы болезни, диагноз, реакция на лечение, побочные эффекты, возможности соблюдения режима терапии, стоимость лекарственного препарата, а также сопутствующие заболевания.

    Анализ всех данных показал, что пользы от лечения атипичным нейролептиком, по-видимому, гораздо больше, чем риска появления проблем, связанных с гипергликемией и прибавкой в массе тела.

    Для клиницистов–психиатров важно обратить особое внимание на устранение сопутствующих нарушений, возникающих в ходе течения психического заболевания. Возможно, что больному, у которого улучшение наступило благодаря лечению конкретным нейролептиком, лучше продолжать принимать тот же самый препарат, даже в случае возникновения сопутствующих соматических проблем, чем переходить на другое, менее эффективное лекарство. Клиницистам следует рассмотреть вопрос о введении стандартного мониторинга больных, у которых отмечаются факторы риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Больным, которые увеличили массу тела в течение первых нескольких недель лечения атипичными нейролептиками, следует рекомендовать корректировку питания, поведения и/или фармакологическое воздействие для того, чтобы свести дальнейшую прибавку в весе до минимума.

  • Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел

    Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел

    В.В. Калинин, П.В. Рывкин

    Московский НИИ психиатрии

    Источник: Психиатрия и психофармакотерапия, 1999, №1

    В последнее десятилетие психиатры всех стран стали свидетелями появления в практике так называемых новых или атипичных нейролептиков, которые, по предварительным оценкам отдельных авторов, в будущем могут вытеснить классические антипсихотические препараты при лечении больных шизофренией. В связи с внедрением в деятельность психиатрических учреждений атипичных нейролептиков возникает ряд вопросов.

    Прежде всего, насколько применение этих новых соединений позволяет улучшить показатели эффективности терапии у больных шизофренией, и привносит ли оно вообще что-то принципиально новое в судьбу больных шизофренией?

    Во-вторых, в какой мере позволительно вообще рассматривать новые соединения, в частности, оланзапин, рисперидон и кветиапин, как атипичные, или, иначе говоря, какие характеристики в структуре их психотропного многокомпонентного действия должны расцениваться как принципиально новые, собственно атипичные?

    В-третьих, имеются ли существенные различия между отдельными представителями атипичных нейролептиков, которые позволили бы уже до начала терапии ими выбрать наиболее эффективный препарат для конкретного больного?

    Приводимая статья призвана хотя бы частично ответить на эти вопросы, поскольку работа с атипичными нейролептиками находится еще на этапе “начала пути” и далека от завершения.

    Общеизвестно, что нейролептическая терапия больных шизофренией классическими препаратами /таким как галоперидол, трифлуоперазин, пипотиазин и многими другими/ на протяжении многих лет рассматривалась в качестве основной, поскольку была легка и относительно доступной и дешевой /1, 2, 5, 12/. Многолетнее применение классических нейролептиков, по мнению некоторых авторов, позволило сократить частоту распространенности форм шизофрении с грубой прогредиентностью за счет более высокой представленности форм с более доброкачественным течением, что нашло свое выражение и в улучшении показателей социально-трудовой адаптации данного контингента больных.

    Не вызывает сомнения и тот факт, что многолетнее применение нейролептиков у больных шизофренией способствует сокращению числа очередных обострений и приступов, что, в свою очередь, позволяет избежать дополнительных госпитализаций, которые сопряжены с колоссальными экономическими тратами.

    Вместе с тем уже с конца семидесятых годов клиницисты отметили ряд уязвимых сторон в действии классических нейролептиков, что было, в частности, подытожено в работе B. Woggon, которую автор озаглавила: “Трудности при проведении нейролептической терапии”.

    К числу основных затруднений, возникающих при лечении больных шизофренией она относила непредсказуемый характер нейролептиков в наступлении терапевтического эффекта, что фактически заставляло клиницистов использовать метод “проб и ошибок” при их назначении, довольно высокую частоту случаев нейролептической резистентности у больных шизофренией (порядка 20-30% у впервые заболевших лиц) и тяжелый, нередко и необратимый характер некоторых побочных эффектов, в частности, поздней дискинезии. Последняя, по некоторым литературным данным, встречается у 5 — 45% больных шизофренией, проходящих через нейролептическую терапию.

    Понятно, что отмеченные отрицательные особенности в действии классических нейролептиков не могли не вызвать сдержанного, а порой и отрицательного к ним отношения, что, в свою очередь, заставляло проводить изыскания в области нефармакогенных методов терапии психозов, как было в СССР и России и работы по синтезу нейролептиков, лишенных отмеченных выше недостатков, как было за рубежом.

    Своеобразной вехой в истории психофармакотерапии стало внедрение на фармацевтический рынок клозапина (лепонекса), который стал первым атипичным нейролептиком, поскольку имел совершенно уникальный спектр фармакологической и клинической активности, что отличало его от старых препаратов. К числу несомненных достоинств препарата, отмеченных уже на первых этапах его применения, следовало отнести то, что он не вызывал развития традиционных побочных неврологических эффектов, что позволяло надеяться на снижение риска возникновения поздней дискинезии.

    Спустя несколько лет стало ясно, что этим достоинства клозапина не ограничиваются, т.к. препарат позволял добиться терапевтического улучшения у больных, которые были резистентными к лечению традиционными классическими нейролептиками. Иначе говоря, применение клозапина позволило решить сразу два круга задач, связанных как с возникновением побочных неврологических эффектов, так и явлениями нейролептической резистентности к традиционным антипсихотическим препаратам.

    Более того, со временем было отмечено, что часть случаев резистентности обусловлена высокой выраженностью негативной симптоматики у больных шизофренией. При этом устранение первой из них сопровождалось снижением выраженности второй и наоборот. Таким образом, клозапин позволял преодолеть резистентность как бы за счет воздействия на негативную психотическую симптоматику.

    Дальнейшие изыскания в области синтеза атипичных нейролептиков касались изучения их механизма действия и получения на этой основе новых соединений, обладающих приниципиально новыми свойствами по сравнению с традиционными нейролептиками, механизм действия которых сводился к блокаде дофаминовых рецепторов типа D2.

    При этом было установлено, что большинство атипичных нейролептиков по механизму действия подразделяются на две группы. Первая группа препаратов, включающая клозапин, оланзапин и кветиапин, характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами.

    Вторая группа препаратов, состоящая из рисперидона, амперозида, сертиндола и зипразидона, оказывает свое действие преимущественно за счет влияния лишь на 2 типа рецепторов — дофаминовые и серотонинергические. При этом способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратов превосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2.

    Полагают, что именно это и объясняет наступление так называемого “антинегативного” эффекта и отсутствие или слабую выраженность побочных экстрапирамидных эффектов, поскольку между дофаминергическими и серотонинергическими структурами в определенной мере существуют реципрокные отношения.

    Все названные атипичные нейролептики к настоящему времени прошли исследования как в лабораторно-экспериментальных, так и клинических условиях, в которых в целом был подтвержден спектр антипсихотической активности этих соединений.

    Не останавливаясь подробно на них, лишь отметим, что в клинических исследованиях было установлено, что большинство атипичных нейролептиков не уступает традиционным в плане устранения продуктивной психотической симптоматики и превосходят последние в плане коррекции дефицитарных (негативных) расстройств. Не вызывает сомнения и тот факт, что большинство атипичных нейролептиков значительно реже вызывают побочные экстрапирамидные эффекты, либо не вызывают их вообще.

    Это позволяет сократить прием корректоров для их лечения и сокращает риск развития поздней дискинезии. Имеются также свидетельства того, что долгосрочное применение атипичных нейролептиков позволяет улучшить качество жизни больных шизофренией и сократить экономические расходы на содержание и реабилитационные мероприятия с больными, хотя стоимость затрат на приобретение атипичных нейролептиков намного превосходит стоимость терапии традиционными препаратами. В то же время необходимо отметить, что в большинстве исследований по изучению эффективности атипичных нейролептиков применялись, на наш взгляд, довольно скромные критерии эффективности терапии: о наступлении улучшения говорили, если редукции подвергалось не менее 20% симптоматики по шкале PANSS.

    При этом доля респондеров для оланзапина и рисперидона в одном из исследований соответственно составила 61,5% и 63%, тогда как доля респондеров на кветиапин в другой работе составляла 44%, когда за критерий эффективности принималось не менее 30% редукции симптоматики по шкале PANSS.

    Понятно, что при использовании более жестких критериев эффективности, например не менее 40% редукции симптоматики от долечебного уровня, доля больных с положительными результатами терапии должна снижаться, что и было продемонстрировано в упомянутом выше исследовании, где она составляла 37% для оланзапина и 27% для рисперидона. Наконец, при применении критерия в 50% редукции симптоматики представленность респондеров еще больше снижалась и составляла для оланзапина 22%, тогда как для рисперидона — 12%.

    Из сказанного вытекает, что возможности атипичных нейролептиков при лечении больных не должны переоцениваться, поскольку снижение выраженности психотической симптоматики даже на 50% не может считаться достаточным в связи с сохранением психотических переживаний. Более того, в большинстве исследований такого рода об эффективности судят, основываясь на динамике именно глобальной обобщенной оценки, которая, как известно, включает не только негативную, но и продуктивную, и так называемую общую психопатологическую симптоматику. Система отношений между указанными разновидностями симптоматики не всегда представляется ясной. Априорно можно предположить, что атипичные нейролептики, как, впрочем, и классические, оказывают свое действие преимущественно за счет влияния на продуктивную симптоматику. Эта точка зрения разделяется большинством исследователей, хотя некоторые из них считают правомерным говорить о непосредственном влиянии атипичных нейролептиков на так называемую первичную негативную симптоматику, которая возникает вне связи с продуктивными симптомами, депрессией или экстрапирамидными побочными явлениями.

    Далее, здесь следует подчеркнуть, что исследований по эффективности атипичных нейролептиков у больных с преобладающей негативной симптоматикой, к сожалению, выполнено не было. Это не позволяет безоговорочно принять положение о первичном антидефицитарном эффекте этих соединений. Данный вывод был в основном получен в результате сложной математической обработки психопатологических квантифицированных данных у больных шизофренией как с продуктивной, так и негативной симптоматикой при терапии рисперидоном и оланзапином.

    Понятно, что он должен трактоваться с осторожностью.

    В данном контексте можно сослаться на результаты собственных исследований по изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией, полученные на материале 30 больных. При этом, когда был проведен корреляционный анализ исходных показателей шкалы PANSS до начала терапии с выраженностью эффективности курсовой терапии оланзапином, то оказалось, что между этими параметрами существует статистически значимая отрицательная корреляция (r=-0,43 p<0,05). Иными словами, изначально высокая выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией предопределяет в последующем более низкие значения эффективности терапии оланзапином. Наоборот, более высокие результаты терапии могут быть получены в случае изначально низкой выраженности негативной симптоматики. Таким образом, оланзапин скорее разделяет основные свойственные всем нейролептикам особенности действия, чем противостоит им.

    Наконец, следует особо остановиться и на проблеме плацебо-эффекта при проведении подобных исследований, поскольку часто выводы об антипсихотическом эффекте вообще и антинегативном, в частности, получались при сравнении с плацебо. Между тем величина выраженности плацебо-эффекта в некоторых из работ, в частности, при изучении кветиапина была сопоставимой с эффектом активного препарата. Так, в указанной работе доля респондеров к концу 6-й недели терапии при применении плацебо составила 25%, тогда как при применении кветиапина — 28%. Понятно, что никаких значимых различий между активным препаратом и плацебо в подобных случаях быть не может. Это может говорить либо о недостаточно высоком уровне доз препарата, либо о легкой выраженности психотической симптоматики, для которой оказалось достаточным эффекта плацебо. Из этого вытекает, что более корректным является сравнение с другими активными препаратами.

    Однако при сравнении атипичных нейролептиков с классическими чаще всего приходят к выводам о сопоставимости их общей эффективности, о чем судят на основании доли больных, показавших заданную степень редукции суммарной оценки психотической симптоматики.

    Это, на наш взгляд, также несколько снижает впечатление о новых соединениях, тем более что при первоначальном отборе больных в исследование стараются не включать лиц с явлениями резистентности к традиционным нейролептикам. Правда, справедливости ради следует отметить, что при прицельном анализе влияния препаратов на негативную симптоматику, как правило, удается обнаружить превосходство атипичных нейролептиков над классическими, но оно затрагивает слияние лишь на часть негативных признаков. Так, в одном из подобных исследований оланзапин превосходил галоперидол по степени редукции некоторых, но не всех негативных явлений, и различий между препаратами по влиянию на фактор “ангедония” установлено не было. Понятно, что это не позволяет говорить об универсальном антидефицитарном эффекте атипичных нейролептиков.

    Рассматривая соотношение собственно антипсихотического и побочного экстрапирамидного эффекта при применении атипичных нейролептиков нельзя обойти вниманием вопрос о соотношении уровня доз, легкости возникновения побочных эффектов и собственно антидефицитарном эффекте препаратов. Здесь мы снова приходим к неизбежному выводу об оптимальном уровне используемых доз препаратов, достаточном для наступления лечебного эффекта, в том числе и антидефицитарного, но недостаточного для появления побочных экстрапирамидных эффектов. В этом контексте можно сослаться на результаты исследования Marder и соавт. по изучению эффективности рисперидона в сопоставлении с галоперидолом. При этом оказалось, что наибольшего влияния на негативную симптоматику можно было достичь при суточной дозе препарата в 6 мг, но не в 10 и 16 мг. С другой стороны, как следует из этих данных, нарастание экстрапирамидной симптоматики при применении рисперидона идет параллельно увеличению суточной дозы препарата. Существенно, что при применении рисперидона в суточной дозе 16 мг частота побочных экстрапирамидных эффектов была примерно такой же, как и при применении галоперидола в суточной дозе 10 мг. Из этого вытекает простой, но важный вывод, что по мере увеличения суточной дозы рисперидона он все больше приближается по своим характеристикам к классическим нейролептикам, что заставляет использовать его в жестком режиме доз от 4 до 6 мг в сутки.

    Исходя из рассмотренных данных, напрашивается вывод о том, что в определенной мере антидефицитарные свойства атипичных нейролептиков обусловлены отсутствием их способности вызывать побочные экстрапирамидные эффекты, главным образом паркинсонизм, при применении в оптимальном режиме доз. Иными словами, мы снова приходим к выводу о частичной обусловленности негативной симптоматики побочными экстрапирамидными эффектами. Понятно, что данная симптоматика должна рассматриваться как вторичная.

    Таковы самые общие вопросы, возникающие при знакомстве с атипичными нейролептиками безотносительно конкретного препарата. В то же время вопрос о сходстве или различиях между отдельными представителями этой группы соединений остается открытым. Имеющиеся литературные данные говорят скорее о сходстве, чем различиях между ними, хотя такая оценка характерна для большинства западных психиатров вообще в отношении всех нейролептиков.

    Признавая ряд общих особенностей спектра действия новых атипичных нейролептиков, нельзя не отметить некоторые свойства, которые отличают их друг от друга.

    Так, рисперидон, на наш взгляд, является препаратом, который в наибольшей степени показан для лечения больных шизофренией с преобладающей симптоматикой галлюцинаторно-параноидного круга на фоне уже имеющейся негативной симптоматики в виде аутизма, отрешенности, недоступности, социальной дезадаптации и эмоционального снижения. Как показывают собственные предварительные данные, на препарат в первую очередь хорошо реагируют симптомы I-го ранга по Курту Шнайдеру, которые включают такие признаки, как бредовое восприятие, “голоса”, в том числе императивного характера, бредовые идеи воздействия на сому и бред отнятия мыслей и влияния на чувства, влечения и желания. Влияние рисперидона на симптомы II-го ранга не является столь однородным и универсальным. При этом препарат показан больным, у которых имеются симптомы галлюцинаторного круга, а также признаки “закупорки” мыслей, т.е. так называемые шперрунги. В меньшей степени препарат влияет на переживания отчуждения, хотя и в этих случаях может наблюдаться положительная динамика. Наконец, на такие признаки II-го ранга, как навязчивости и нарушения настроения (депрессия), препарат практически не влияет. Иначе говоря, можно считать, что рисперидон противопоказан больным с преобладающей симптоматикой обсессий и депрессии, что вполне объяснимо с учетом антисеротонинергической активности соединения.

    Собственно, антинегативное действие рисперидона проявляется в том, что больные уже практически с первой недели его применения становятся более живыми и активными, у них возобновляется интерес к окружающим их событиям и людям, исчезает недоступность и на первое место выступают нормы человеческого поведения, приветливость, откликаемость на события. Вопрос о том, в какой мере эта динамика поведения обусловлена непосредственным влиянием препарата на негативную симптоматику, а в какой — опосредованным влиянием через устранение бреда и галлюцинаций, остается открытым.

    Побочные экстрапирамидные явления при лечении рисперидоном возникают лишь при высоком уровне доз — свыше 8-10 мг/сут. В этой связи рекомендуется применять препарат в диапазоне 4-6 мг/сут.

    Имеющиеся литературные данные показывают, что рисперидон может с успехом применяться для лечения больных шизофренией с явлениями терапевтической резистентности к традиционным нейролептикам. Собственные наблюдения в целом подтверждают эту закономерность. При этом положительного терапевтического эффекта от применения рисперидона можно достичь у больных с резистентностью, когда их клиническая картина характеризуется мономорфной психопатологической симптоматикой, в частности, застывшими состояниями вербального галлюциноза у так называемых “носителей голосов”, либо поблекшими, но сохраняющимися параноидными симптомокомплексами. При лечении подобных состояний уже в течение первых двух недель происходит своеобразное “разрыхление” инертной структуры психотических состояний, что проявляется иногда в усилении бредовых и галлюцинаторных феноменов на фоне повышения активности больных, возбуждения при большей доступности и открытости. Подобное усиление психотических феноменов, однако, в последующем сменяется довольно быстрой их редукцией и исчезновением, что сопровождается продолжающейся нормализацией поведения больных.

    Профиль психотропного эффекта оланзапина имеет некоторые отличия от рисперидона. Для оланзапина в первую очередь характерно наступление активирующего эффекта, что может проявляться в усилении психомоторного возбуждения, впрочем, не достигающего чрезмерного уровня.

    При этом на первый план выступает доступность больных в плане своих психотических переживаний и лишь в последующем снижается выраженность бредовых и галлюцинаторных феноменов.

    К особенностям действия оланзапина следует отнести своеобразную гамму трофотропных эффектов, что проявляется в усилении аппетита, улучшении общего физического тонуса, нормализации цвета кожных покровов и повышении массы тела. При этом, как следует из данных собственного исследования, имеется положительная корреляция между увеличением массы тела по крайней мере до 3 кг и наступлением терапевтического эффекта через 2, 4 и 6 недель терапии. Дальнейший прирост массы тела, однако, уже значения для наступления терапевтического эффекта не имеет, но может продолжаться. Подобные трофотропные эффекты оланзапина обычно рассматриваются в качестве выраженных побочных эффектов. Тем не менее, как показывает собственный опыт, наибольшего прироста массы тела следует ожидать у больных с изначально низким весом. Из этого следует, что препарат можно использовать для лечения больных с истощением при широкой группе синдромов “нервной анорексии”, хотя это требует проведения специального исследования.

    Оланзапин может применяться в довольно узком диапазоне доз — от 5 до 20 мг/сут. Существенно, что этого уровня доз достаточно для лечения больных с терапевтической резистентностью. В случаях выраженной депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики назначать оланзапин не следует, поскольку существует риск усиления названной симптоматики.

    Побочных экстрапирамидных эффектов в режиме названных доз препарата установлено не было, хотя у части больных возникали явления легкой акатизии.

    Кветиапин является самым молодым препаратом из атипичных нейролептиков. К достоинствам его следует отнести то, что он может применяться в довольно широком диапазоне доз — от 100 до 900 мг/сут., хотя эффективность кветиапина была установлена только для довольного высокого уровня, превышающего 300 мг/сут. К преимуществам препарата относится и то, что он не вызывает ни побочных экстрапирамидных эффектов, ни гиперпролактинемии. Последнее отличает его не только от традиционных, но и других атипичных нейролептиков. С учетом того, что гиперпролактинемия патогенетически связана не только с гинекомастией и галакторреей, но и остеопорозом и водной интоксикацией у больных шизофренией, значение кветиапина как нейролептика переоценить трудно.

    Собственно, профиль психотропной активности кветиапина включает довольно равномерное воздействие на весь психоз в целом. Антипсихотический эффект становится очевидным на 3-4-й неделе и характеризуется как устранением продуктивной психотической симптоматики, так и уменьшением выраженности явлений негативного круга.

    В приведенной работе были рассмотрены лишь некоторые самые общие вопросы терапии больных шизофренией с помощью атипичных нейролептиков. При этом становится ясно, что все рассмотренные препараты, несмотря на то, что относятся к категории атипичных, имеют больше сходства с классическими нейролептиками. Отличия, которые имеют на самом деле место, затрагивают способность вызывать побочные эффекты и влиять на негативную симптоматику, хотя по последнему параметру новые препараты лишь количественно, а не качественно отличаются от классических. Тем не менее к несомненным преимуществам новых препаратов следует отнести то, что они могут с успехом применяться для лечения форм с терапевтической резистентностью к классическим препаратам.

    Наконец, нельзя не затронуть и фармакоэкономического аспекта проблемы, поскольку полагают, что широкое внедрение атипичных препаратов будет способствовать экономии средств, отпускаемых на социореабилитационные мероприятия больным шизофренией.

    Понятно, что внедрение атипичных нейролептиков расширяет возможности терапевтического выбора при лечении больных шизофренией при снижении риска возникновения побочных эффектов, в том числе и необратимого характера.

  • Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности

    Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности

    Atypical Antipsychotics and Pituitary Tumors: A Pharmacovigilance Study

    Ana Szarfman, M.D., Ph.D., Joseph M. Tonning, M.D., M.P.H., Jonathan G. Levine, Ph.D. и P. Murali Doraiswamy, M.D.

    Источник: Pharmacotherapy 2006;26(6):748–758

    Ключевые слова:  опухоли гипофиза, гиперпролактинемия, атипичные нейролептики, оланзапин, зипрекса, психофармакотерапия

    Гиперпролактинемия относится к клинически важным побочным эффектам антипсихотиков. При использовании препаратов этого класса уровни пролактина в плазме могут повышаться в 10 раз и даже больше [1].
    Гиперпролактинемия может развиваться при терапии любым антипсихотиком, однако по современным оценкам некоторые из препаратов, такие как рисперидон и амисульприд, характеризуются более высоким риском этого нежелательного явления (НЯ) в сравнении с другими представителями атипичных антипсихотиков [1–10].
    Гиперпролактинемия может быть бессимптомной или сопровождаться такими явлениями, как галакторея, нарушения менструальной функции, бесплодие и гинекомастия. К числу потенциальных неблагоприятных последствий гиперпролактинемии относится повышенный риск развития опухолей гипофиза вследствие блокады дофаминовых D2 рецепторов под действием антипсихотиков. Так, получено подтверждение повышения частоты опухолей гипофиза у мышей в результате приема рисперидона, который обладает наиболее выраженным аффинитетом к D2 рецепторам среди современных атипичных антипсихотиков.
    Отдаленные последствия связанной с антипсихотиками гиперпролактинемии у человека изучены недостаточно [10].
    Целью исследования был анализ диспропорциональности частот сообщений о гиперпролактинемии, галакторее и опухолях гипофиза при терапии семью наиболее часто используемыми антипсихотиками.
    Методы
    Для анализа использовалась база данных Системы отчетов о нежелательных явлениях (Adverse Event Reporting System; AERS), которая поддерживается Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств (Food и Drug Administration; FDA) США. В системе AERS регистрируются добровольные сообщения из разных источников, включая (но не только) пациентов, врачей, фармацевтов и других специалистов в системе здравоохранения, а также фармацевтических производителей. На основании поступающих в систему данных FDA регулярно составляет отчеты в формате MedWatch (доступны на интернет-сайте http://www.fda.gov/medwatch/).
    В работе использовался Систематический множественный Гамма Пуассон Шринкер метод (The Systematic Multi-item Gamma Poisson Shrinker Method; MGPS), специально разработанный для анализов диспропорциональности на материале больших баз данных, таких как AERS (описание и характеристики этого метода уже публиковались в литературе [11,12]).
    В анализ MGPS включались данные из AERS, накопленные за период с января 1968 по май 2005 г. Сравнительный анализ проводился по шести атипичным антипсихотикам (арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипрасидон) и одному типичному антипсихотику (галоперидол). Использовались все отчеты, в которых каждый из указанных препаратов указывался как предположительно связанный с нежелательным явлением. В ходе анализа учитывались препараты сопутствующей терапии, однако таких пациентов было мало.
    Результаты
    Опухоли гипофиза
    Таблица 1. Частота сообщений о нежелательных явлениях при терапии антипсихотиками.

     Препарат  Опухоль гипофиза Гиперпролактинемия   Галакторея  Аменорея Гинекомастия   Всего**  
     Рисперидон  54 (3)*  702 (90)  530 (96)  445 (24)  118 (40)  1247 (178)  
     Оланзапин  11 (1)  37 (6)  17 (3)  21 (2)  23 (8)  93 (17)  
     Галоперидол  9 (0)  32 (3)  49 (4)  24 (0)  28 (6)  104 (11)  
     Зипрасидон  6 (0)  12 (2)  13 (5)  2 (1)  4 (0)  30 (6)  
     Клозапин  4 (0)  15 (0)  16 (1)  17 (3)  7 (1)  46 (5)  
     Кветиапин  1 (0)  13 (2)  12 (2)  3 (0)  5 (1)  28 (4)  
     Арипипразол  0 (0)  5 (0)  5 (0)  2 (0)  4 (1)  16 (1)  
     Всего**  77 (4)  796 (100)  630 (107)  503 (29)  186 (57)  1530 (216)  

    * В скобках приводятся данные по детям и подросткам.
    ** Истинное суммарное число отчетов, которое не равно сумме цифр в строке или колонке, так как в одном отчете могло указываться более одного НЯ и/или более одного антипсихотика.
    При использовании рисперидона общее число сообщений, содержащий минимум одно из анализируемых НЯ (Таблица 1), было более чем в 10 раз выше в сравнении с галоперидолом или оланзапином и более, чем в 25 раз выше, чем при терапии клозапином, зипрасидоном, кветиапином и арипипразолом. Для всех семи антипсихотиков примерно 82% сообщений были связаны с лечением пациентов женского пола. Максимальное число сообщений по указанным НЯ у детей и подростков (возраст > 7 и < 18 лет соответственно) также относилось к рисперидону (Таблица 1).
    Всего зарегистрировано 77 случаев опухоли гипофиза при терапии 7 антипсихотиками, из них 19 отчетов поступило извне США. В отношении рисперидона зафиксировано 54 отчета по опухоли гипофиза и установлен наивысший скорректированный показатель частоты сообщений по этому НЯ среди изученных 7 антипсихотиков; далее следовали галоперидол, зипрасидон и оланзапин; минимальные значения получены для клозапина и кветиапина; отчетов по арипипразолу не было (Таблица 1, Рисунок 1). При этом лишь небольшое число пациентов (20%) получали рисперидон в комбинации с другими препаратами, подозрительными в отношении данного НЯ.

    Скорректированные отношения частот отчетов (Эмпирические геометрические средние Байеса [Empiric Bayes Geometric Mean; EBGM]) и 90% доверительные интервалы (EB05, EB95) для нежелательных явлений в зависимости от антипсихотика 

     Рисунок 1. Скорректированные отношения частот отчетов (Эмпирические геометрические средние Байеса [Empiric Bayes Geometric Mean; EBGM]) и 90% доверительные интервалы (EB05, EB95) для нежелательных явлений в зависимости от антипсихотика (абсолютные значения см. Tаблицу 6).

    Примерно половина из всех опухолей гипофиза квалифицированы как доброкачественные. В некоторых случаях при терапии рисперидоном наблюдались осложнения в форме дефектов полей зрения, головных болей, кровоизлияний в слизистые, судорог и комы, а также потребность в хирургическом вмешательстве.
    Гиперпролактинемия, галакторея, аменорея и гинекомастия
    Частота сообщений о гиперпролактинемии, галактореи, аменореи и гинекомастии была во много раз выше при терапии рисперидоном, чем при использовании других антипсихотиков (Таблица 1). В семи отчетах по рисперидону указывалось повышение уровней пролактина в 10 раз и даже больше, причем в 4-х отчетах отмечалось 20- кратное и более повышение этого показателя.
    Максимальные значения скорректированной относительной частоты сообщений (EBGM) по гиперпролактинемии, галакторее, аменорее и гинекомастии зафиксированы в отношении рисперидона, затем следовали галоперидол и зипрасидон (Рисунок 1); минимальные значения выявлены при терапии клозапином.
    Нарушения половой функции
    Большинство отчетов о нарушениях половой функции касалось терапии пациентов женского пола. Среди женщин с опухолями гипофиза на рисперидон приходилось 85% сообщений. Большинство случаев гиперпролактинемии и галактореи также регистрировалось у женщин. Однако, большая часть сообщений о гинекомастии на фоне терапии рассматриваемыми антипсихотиками приходилась на мужчин, причем 63% отчетов было связано с применением рисперидона у пациентов мужского пола.
    Дети и подростки
    82% из всех отчетов по рассматриваемым НЯ у детей и подростков касались терапии рисперидоном (Таблица 1).
    Три опухоли гипофиза при терапии рисперидоном выявлены у подростков в возрасте 14–16 лет. Терапия рисперидоном была связана с наиболее высокой частотой гиперпролактинемии или галактореи (в сравнении с другими антипсихотиками) у детей (возраст > 7 лет), однако примерно 90% сообщений об этих НЯ касалось применения рисперидона у подростков.
    Заключение
    Терапия мощными антагонистами D2-рецепторов, такими как рисперидон, может приводить к развитию таких нежелательных явлений, как опухоли гипофиза, гиперпролактинемия и галакторея. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о различиях между антипсихотиками по частоте отчетов по таким НЯ, направляемых в базу данных AERS. Учитывая спонтанный характер отчетов, результаты проведенного анализа не следует рассматривать как формальное сравнение терапевтических групп или относительных рисков. Дополнительные анализы методом MGPS с использованием других медицинских баз данных (например, базы данных организаций здравоохранения, военные базы данных или база данных Всемирной организации здравоохранения – Мониторинговый центр Уппсала) позволят получить дополнительную информацию по рассматриваемой проблеме. Эпидемиологические исследования, длительные сравнительные исследования и анализы случаев опухолей гипофиза, зарегистрированных в указанных базах данных, также необходимы для уточнения причинных связей, относительных рисков, прогноза и составления адекватных рекомендаций по применению отдельных антипсихотиков.
    Список литературы
    1. Haddad PM, Wieck A. Antipsychotic-induced hyperpro-lactinemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs 2004;64:2291–314.
    2. Marder SR, Essock SM, Miller AL, et al. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161:1334–49.
    3. Pappagallo M, Silva R. The effect of atypical antipsychotic agents on prolactin levels in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004;14:359–71.
    4. Gupta S, Masand P. Aripiprazole: review of its pharmacology and therapeutic use in psychiatric disorders. Ann Clin Psychiatry 2004;16:155–66.
    5. Saito E, Correll CU, Gallelli K, et al. A prospective study of hyperprolactinemia in children and adolescents treated with atypical antipsychotic agents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004;14:350–8.
    6. Addington DE, Pantelis C, Dineen M, et al. Efficacy and tolerability of ziprasidone versus risperidone in patients with acute exacerbation of schizophrenia or schizoaffective disorder: an 8-week double blind multicenter trial. J Clin Psychiatry 2004;65:1624–33.
    7. Montgomery J, Winterbottom E, Jessani M, et al. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia: association with typical and atypical antipsychotic treatment. J Clin Psychiatry 2004;65:1491–8.
    8. Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M, et al. Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry 2005;162:947–53.
    9. Knegtering R, Baselmans P, Castelein S, et al. Predominant role of the 9-hydroxy metabolite of risperidone in elevating blood prolactin levels. Am J Psychiatry 2005;162:1010–12.
    10. Wang PS, Walker AM, Tsuang MT, et al. Dopamine antagonists and the development of breast cancer. Arch Gen Psychiatry 2002;59:1147–54.
    11. Szarfman A, Machado SG, O’Neill RT. Use of screening algorithms and computer systems to efficiently signal higher-than-expected combinations of drugs and events in the U.S. FDA’s spontaneous reports database. Drug Saf 2002;25:381–92.
    12. Szarfman A, Tonning JM, Doraiswamy PM. Pharmacovigilance in the 21st century: new systematic tools for an old problem [editorial]. Pharmacotherapy 2004;24:1099–104.

  • Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы

    Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы
    Андреев Б.В.
    Санкт-Петербургский государственный университет, Городская психиатрическая больница
    Источник:
    Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева Том 02/N 2/2005

    Ключевые слова: атипичные нейролептики, рисполепт, психофармакотерапия, рисполепт-конста

    Введение

    Не вызывает сомнения, что успехи, достигнутые в настоящее время в области фармакотерапии шизофрении, определяются развитием фундаментальной нейро- и психофармакологии. Именно благодаря изучению глубинных нейрохимических механизмов, лежащих в основе возникновения данного заболевания, в очень короткий промежуток времени стало возможно появление в клинической практике атипичных антипсихотиков нового поколения, таких как рисперидон (1993 г.), оланзапин, сертиндол (1996 г.), кветиапин (1997 г.). Следует отметить, что именно в этот период (1990 г.) был возвращен в клиническую практику США и ряда европейских стран клозапин, который был синтезирован еще в 1959 г. в результате изучения 1900 соединений с целью создания нейролептика с “атипичным профилем”, что подразумевало в тот период времени отсутствие у препаратов данного класса способности вызывать экстрапирамидные нарушения [1].

    Необходимо подчеркнуть, что спектр атипичных антипсихотических средств в ближайшее время может существенно расшириться, о чем свидетельствует не только появление таких препаратов, как зипразидон и арипипразол [2, 3], но и нахождение на продвинутых стадиях клинических испытаний большого количества препаратов данного класса. Все это в стратегическом плане требует принципиального осмысления ситуации как с позиций понимания нейрохимических основ “атипичности” препаратов I генерации (рисперидон, оланзапин, кветиапин), так и с позиций понимания их реальной клинической эффективности и безопасности.

    Механизм действия атипичных нейролептиков I генерации – корреляция клинической эффективности и безопасности

    Несмотря на способность атипичных нейролептиков I генерации связываться со множеством мембранных рецепторов [4, 5], ключевой особенностью препаратов данного класса является их способность одновременно блокировать дофаминовые рецепторы второго типа (D2-рецепторы) и серотониновые рецепторы типа 2А (5-HT2A-рецепторы). Из атипичных антипсихотиков данной группы в условиях in vitro наиболее сильным антагонистом D2-рецепторов, даже в сравнении с таким мощным инцизивным классическим нейролептиком, как галоперидол, является рисперидон, несколько меньшую активность проявляет оланзапин и далее, в порядке убывания, находится кветиапин [4, 6]. Собственно данный механизм и определяет способность нейролептиков воздействовать на продуктивную симптоматику [7, 8]. C другой стороны, все препараты данного класса в условиях in vivo в диапазоне терапевтических доз на уровне стриатума оккупируют не более 68–75% D2-рецепторов [9–13]. Это, как считается, определяет их низкий “экстрапирамидный” потенциал в сравнении с классическими нейролептическими средствами разных групп, занимающих до 90% D2-рецепторов на уровне нигро-стриатной системы [11, 14], что превосходит условный порог для возникновения экстрапирамидных нарушений, составляющий 80% и более [10].

    Ключевой особенностью как первого атипичного антипсихотика клозапина, так и других препаратов данного класса (рисперидон, оланзапин, кветиапин, сертиндол, зипразидон) является их высокая антисеротониновая активность, причем из идентифицированных на данный момент типов серотониновых рецепторов наибольшее значение имеют 5-НТ2А-рецепторы. Установлено, что количество занимаемых 5-НТ2-рецепторов на уровне фронтальных отделов коры при введении клозапина, рисперидона, оланзапина, сертиндола и зипразидона на уровне клинически эффективных доз достигает 85–90% [4, 5, 10, 11, 14–16]. Блокада 5-НТ2А-рецепторов, как считается в настоящее время, позволяет обеспечить следующие клинико-фармакологические свойства атипичных антипсихотиков нового поколения.

    1. Антипсихотическая активность. Показано, что у больных шизофренией отмечается снижение плотности 5-НТ2А-рецепторов в различных зонах коры [17]. Важно подчеркнуть, что эти изменения являются первичными и, следовательно, отражают повышение функциональной активности серотонинергических процессов. Предполагается, что 5-НТ2А-рецепторы на уровне кортикальных пирамидальных нейронов могут играть решающую роль в возникновении психозов за счет их модулирующего влияния на интракортикальную и кортико-субкортикальную глутаматергическую нейротрансмиссию [5]. Так, в частности, показана способность антагонистов 5-НТ2А-рецепторов снижать галлюциногенные эффекты фенциклидина и кетамина у приматов и уменьшать усиление позитивной симптоматики у больных шизофренией, провоцируемой кетамином [17, 18]. Вместе с тем, как показали клинические исследования эффективности селективных блокаторов 5-НТ2А-рецепторов при моно- и комбинированной терапии шизофрении, для реализации полноценного эффекта в отношении продуктивной симптоматики, тем не менее, необходим определенный уровень блокады и D2-рецепторов [5].

    2. Влияние на негативную симптоматику. Клинически значимая роль блокады 5-НТ2А-рецепторов в уменьшении первичных негативных симптомов обусловлена взаимодействием серотонинергической и дофаминергической систем на уровне префронтальной коры. Снижение функциональной активности данного звена серотонинергической системы уменьшает вызываемое серотонином угнетение дофаминергических нейронов, что приводит к активации дофаминергической передачи, в частности за счет усиления высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний в префронтальном кортексе [8, 19].

    3. Влияние на когнитивные функции. Значение блокады 5-НТ2-рецепторов в улучшении когнитивных функций требует дальнейшего изучения. Однако предполагается, что это обусловлено увеличением высвобождения дофамина и ацетилхолина в структурах префронтальной коры [20, 21]. Допускается также, что в условиях стресса блокада 5-НТ2А-рецепторов предупреждает негативное влияние стрессового воздействия на когнитивные процессы в гиппокампе [17].

    4. Cнижение риска развития экстрапирамидных нарушений. Считается, что взаимодействие серотонинергических и дофаминергических нейронов на уровне стриатума в обычных условиях угнетает активность дофаминергической передачи. Поэтому блокада 5-НТ2А-рецепторов уменьшает вызываемое серотонином подавление активности дофаминергических нейронов и повышает их функциональную активность, снижая риск возникновения экстрапирамидных нарушений [8].

    Существующий клинический опыт применения атипичных антипсихотиков I генерации позволяет констатировать качественное улучшение ситуации, связанной с фармакотерапией шизофрении. Во-первых, препараты данного класса по скорости и силе действия не только не уступают, но и превосходят традиционные нейролептики (рисперидон, оланзапин) в контроле продуктивной симптоматики [22–25]. Во-вторых, при длительном применении не вызывает сомнения их способность ослаблять негативную симптоматику и корригировать нейрокогнитивные нарушения [26–30]. Принципиальная значимость подобного эффекта атипичных антипсихотиков нового поколения состоит в том, что их применение позволяет предотвращать (или существенно замедлять) инвалидизацию пациентов, способствует их возвращению в общество. В-третьих, препараты данного класса в диапазоне терапевтических доз клинически значимо реже вызывают нежелательные и в первую очередь неврологические побочные эффекты [23, 31, 32]. В-четвертых, во многих случаях атипичные антипсихотики оказываются эффективными у пациентов, резистентных к терапии традиционными препаратами [26, 33, 34].

    Необходимость в создании пролонгированных лекарственных форм атипичных антипсихотиков и пути решения данной проблемы

    Успехи фундаментальной науки и реальной клинической практики во многом способствовали происходящей в настоящее время смене воззрений на оценку результатов применения психотропных препаратов нового поколения. Одним из ключевых положений данной тенденции можно считать изменение целей терапии с преодоления негативных последствий течения заболевания или лечения психических расстройств на достижение ремиссии или выздоровления [35]. Одним из аспектов решения данной проблемы при применении антипсихотиков нового поколения является предотвращение обострений заболевания, которые являются основой прогрессирования болезни, что в свою очередь требует длительной и непрерывной поддерживающей терапии [36]. Вместе с тем в условиях, когда пациенту необходимо в течение длительного времени принимать лекарственные препараты, возникает серьезная проблема полноценного соблюдения режима терапии. Это ситуация так называемого частичного комлаенса, или отсутствия приверженности режима терапии, когда пациент не отказывается от приема препарата полностью, а допускает самостоятельное снижение дозы лекарственного средства, пропуски в его приеме на различные сроки и т.д., что очень быстро приводит к обострению психического заболевания [37].

    Поэтому для смены парадигмы фармакотерапии шизофрении, безусловно, требуются не только атипичные антипсихотики нового поколения, но и изменение стратегии их применения, которая должна быть направлена как на обеспечение эффективного воздействия на основные симптомы психического заболевания, так и на достижение эффективного контроля соблюдения режима терапии. Последнюю часть задачи, конечно, могут решить депонированные формы классических нейролептиков, однако их эффективность в отношении негативной симптоматики, когнитивных функций явно недостаточна. Кроме того, препараты этого класса обладают широким спектром тяжелых побочных эффектов. Весьма вероятно, что качественное изменение ситуации, как нам представляется, могут привнести пролонгированные формы атипичных антипсихотических средств нового поколения, к которым и относится первый препарат данной группы “Рисполепт КОНСТА” (конста).

    Особенности фармакокинетики консты

    При создании консты в качестве носителя активного вещества – рисперидона – использован абсолютно безопасный для организма полимер (d,l-polylactide perglicolide), содержащий метаболические прекурсоры таких естественных соединений, как молочная и гликолевая кислоты [38]. Однако технология получения данного лекарственного препарата уникальна тем, что в процессе производства удается получать равномерное распределение рисперидона в формируемых из полимера микросферах, размер которых не превышает 150 микрон [39]. Поэтому после внутримышечного введения препарата в виде водной суспензии количество активного вещества четко верифицировано. С другой стороны, скорость биодеградации полимера-носителя до углекислого газа и воды позволяет надежно прогнозировать время достижения и сохранения терапевтической концентрации рисперидона в плазме крови. Это в свою очередь определяет стабильность и предсказуемость фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, отличающих консту не только от дюрантных форм классических нейролептиков, но и от пероральных лекарственных форм рисполепта. Так, например, после однократной инъекции 25 мг флуфеназина деканоата его концентрация в плазме крови нарастает очень быстро, достигая максимальных значений в течение 20–24 ч, что определяет высокий риск возникновения экстрапирамидных нарушений на начальных этапах терапии [40]. Концентрация в плазме крови активной фракции консты (рисперидон + 9-гидроксирисперидон) в подобных условиях не достигает величин, при которых возникают дозозависимые побочные эффекты [41]. Поскольку при внутримышечном введении консты отсутствует пресистемный метаболизм (эффект первого прохождения), то предполагается, что активная фракция препарата, попадающая в центральную нервную систему, в отличие от применения таблетированного рисполепта содержит преимущественно неизмененный рисперидон [39].

    В то же время следует иметь в виду, что после однократного введения консты процесс гидратации полимера-носителя не позволяет в течение 2–3 нед получить терапевтическую концентрацию рисперидона. Терапевтический уровень содержания рисперидона в плазме крови достигается и сохраняется в диапазоне между 4–6 нед после однократной инъекции за счет диффузии активного вещества из полимера-носителя, после чего его концентрация быстро падает [41]. Подобная динамика высвобождения рисперидона из микросфер имеет важное в клиническом плане следствие: в течение 3 нед после первого введения консты требуется антипсихотическое “прикрытие” путем введения пероральных лекарственных форм рисперидона либо других нейролептиков.

    Хорошо известно, что при приеме многих лекарственных препаратов внутрь за счет пресистемного метаболизма существенно снижается их биодоступность, что требует их использования в более высоких дозах в сравнении с парентеральными путями введения. Кроме того, максимальные (пиковые) концентрации препаратов, вводимых per os, наблюдаются после каждого приема и очень часто достигают значений, при которых возникают побочные и, в том числе, дозозависимые нежелательные эффекты. Поэтому существует необходимость создания лекарственных форм препарата с замедленной кинетикой высвобождения активного вещества. В этой связи необходимо подчеркнуть, что при длительном применении консты пиковые концентрации активной фракции препарата не только не достигают значений, находящихся в зоне риска возникновения как неврологических, так и нейрогормональных нарушений, но и существенно ниже (в среднем на 36,8%), чем максимальные концентрации, наблюдаемые при пероральном применении рисполепта [42]. Этот феномен обеспечивает безусловное повышение безопасности препарата.

    Стартовая терапия

    Стартовая терапия констой у большинства пациентов может начинаться с минимально эффективной дозы, которая составляет 25 мг 1 раз в 2 нед [36, 43]. Анализ клинических исследований, выполненных к настоящему времени [44], свидетельствует о том, что применение препарата именно в этой дозе позволяет добиться оптимального баланса между эффективностью и переносимостью. Следует учитывать, что если это первый опыт применения рисперидона, то до первой инъекции консты необходимо начинать прием препарата с таблетированной лекарственной формы или раствора для перорального применения в дозе 1–2 мг/сут в течение 2–3 дней для оценки возможной гиперчувствительности к препарату.

    Конечно, оптимизация дозы консты у конкретного пациента требует анализа предыдущего опыта фармакотерапии. Так, если состояние пациента требует применения больших доз классических нейролептиков, включая их депонированные формы, то стартовая доза консты может составлять 37,5 мг в 2 нед или даже 50 мг в 2 нед. Если при терапии стартовой дозой консты (25 мг в 2 нед) психопатологическая симптоматика сохраняется и после достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови, а это состояние достигается после 4 инъекций (8 нед терапии), то возможно последующее увеличение дозы препарата до 37,5 мг в 2 нед, а в последующем, при необходимости, и до 50 мг в 2 нед.

    Переход на консту с атипичных или классических нейролептиков

    Как уже отмечено, особенности фармакокинетики консты обусловливают необходимость антипсихотического “прикрытия” в течение 3 нед после первой инъекции препарата. Поэтому в этот период времени нужно продолжать прием перорального антипсихотика в той дозе, в которой он использовался до перехода на консту. После 3-недельного латентного периода на фоне повторяющихся введений консты с интервалом в 2 нед, доза перорального нейролептика постепенно снижается в течение 3–4 дней. Для некоторых категорий пациентов темп снижения перорального препарата может быть более медленным (в течение 7–14 дней). При переходе с депонированных лекарственных форм классических нейролептиков вместо очередной инъекции классического нейролептика делается первая инъекция консты, которая далее повторяется в стандартном режиме, т.е. 1 раз в 2 нед. Антипсихотическое “прикрытие” пероральным антипсихотиком в этом случае, как правило, не требуется, однако у нестабильных пациентов, а также в ситуации перевода с небольших доз дюрантных нейролептиков весьма полезным может быть кратковременное назначение перорального рисполепта.

    Переход на консту в условиях с сопутствующей терапией антихолинергическими корректорами

    Если пациент до перехода на консту совместно с нейролептиком принимал антихолинергические корректоры (циклодол, акинетон), то это требует особого внимания, поскольку одномоментная отмена последних помимо обострения экстрапирамидной симптоматики может приводить к так называемому рикошетному синдрому, проявляющемуся тревогой, бессонницей, ажитацией, а также диспепсическими нарушениями [8]. Поэтому при наличии сочетанного с пероральным антипсихотиком холиноблокатора после начала терапии констой он должен сохраняться на весь период применения перорального нейролептика (3 нед), а затем, при отсутствии экстрапирамидных нарушений, корректор постепенно отменяется в течение последующих 2–3 нед. Если переход на консту осуществляется с депонированных форм классических нейролептиков, то с учетом их длительного сохранения в организме больного доза холиноблокатора сохраняется как минимум 1 мес после прекращения применения депо-нейролептика. Далее при отсутствии экстрапирамидной симптоматики доза корректора постепенно снижается каждые 2 нед вплоть до его полной отмены. Такая же осторожность требуется и при переходе с седативных классических нейролептиков, в том числе и обладающих собственной высокой холинолитической активностью (например, аминазин, тизерцин), поскольку их одномоментная отмена может вызывать усиление тревоги. Тревога купируется назначением стандартных доз бензодиазепиновых транквилизаторов.

    Переход с нескольких нейролептиков

    В настоящее время нет четких рекомендаций о переходе на консту в условиях политерапии с применением нескольких классических нейролептиков [36]. Однако основываясь на методиках перехода с нескольких классических нейролептиков на пероральный рисполепт [45], можно полагать, что после 3-недельного периода антипсихотического “прикрытия” сначала постепенно отменяется более мощный антипсихотик, а затем также постепенно (в течение 2–3 нед) снижается, вплоть до отмены, доза седативного нейролептика.

    Ведение пациентов при случайных пропусках доз консты

    Основная стратегия применения консты в этих условиях определяется особенностями ее фармакокинетики, состоящими в том, что после достижение равновесной концентрации препарата в плазме (4 последовательных инъекции каждые 2 нед), терапевтическая концентрация рисперидона в плазме крови сохраняется до 6 нед. Поэтому если состояние стабильной концентрации препарата достигнуто, то продолжительность случайного пропуска инъекции консты может составлять до 3–6 нед. После того как пропуск инъекции выявлен, производится очередная инъекция консты без каких-либо других действий. Если длительность пропуска инъекции превышает 6 нед, то одновременно с инъекционным введением препарата требуется назначение пероральной лекарственной формы рисполепта на период 3 нед.

    Если состояние равновесной концентрации не достигнуто, а пропуск очередной инъекции консты составляет более 2 нед, то ситуация трактуется как начало терапии, т.е. первая инъекция консты производится на фоне 3-недельного “прикрытия” пероральным антипсихотиком.

    Заключение

    Прогресс фармакотерапии психических заболеваний продиктован сменой парадигмы лечения от купирования симптомов и их контроля к ресоциализации пациентов, обеспечению возможности их функционирования в современном обществе. Проблема соблюдения режима терапии больными шизофренией существенно ограничивает возможности современных атипичных антипсихотиков. Первый пролонгированный атипичный антипсихотик – рисполепт конста – расширяет возможности психиатров проводить длительную поддерживающую терапию психотических заболеваний и позволяет элиминировать проблему несоблюдения режима лечения. Конста совмещает в себе преимущества класса атипичных антипсихотических средств по эффективности и переносимости и выгоды пролонгированных форм выпуска препаратов (создание стабильной плазменной концентрации, низкие среднесуточные дозы антипсихотика). Применение консты обоснованно при длительной поддерживающей и противорецидивной терапии больных шизофренией.

    Литература

    1. Hippius H. A Historical perspective of clozapine. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 12): 22–3.

    2. Arato M, O’Connor R, Meltzer HY for the ZEUS Study Group. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprazidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprazidone extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 207–15.

    3. Kane JM, Carson WH, Saha AR et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763–71.

    4. Arnt J, Skarsfeld T. Do novel antipsychotics have similar pharmacological characteristics? A Review of the evidence. Neuropsychopharmacology 1998; 18: 63–101.

    5. Roth BL, Sheffler D, Potkin SJ. Atypical antipsychotic drug actions: Unitary or multiple mechanisms for “atypicality”. Clin Neurosci Research 2003; 3: 107–17.

    6. Prakash A, Lamb HM. Zotepine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1998; 9: 153–75.

    7. Bennet MR. Monoaminergic synapse and schizophrenia: 45 years of neuroleptics. J Psychopharmacology 1998; 12: 289–304.

    8. Peuskens J, De Hert M. Good medical practice antipsychotic. Effect and side-effects. H. Lundbeck a/s, Copengagen, Denmark, 1997.

    9. Kasper S, Tausher J, Kufferle B et al. Spect D2-receptor imaging of typical and atypical antipsychotics [abstract]. Proc.of 34th ACNP Meeting. 1995; 228.

    10. Kasper S, Tauscher J, Kufferle B et al. Sertindole and dopamine D2 receptor occupancy in comparison to risperidone, clozapine and haloperidol – a 123 I-IBZM SPECT study. Psychopharmacology 1998; 136: 367–73.

    11. Nyberg S, Nakashima Y, Nordstrom A-L et al. Positron emission tomography of in-vivo binding characteristics of atypical antipsychotic drugs. Review of D2 and 5-HT2 receptor occupancy. Study and clinical response. Br J Psychiatry 1996; 168 (Suppl. 29): 40–4.

    12. Nyeberg S, Farde L, Halldin S. A PET study of 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology 1997; 16: 1–7.

    13. Pylowsky LS, Busatto GF, Taylor M еt al. Dopamine D2 receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine – A I-123 IBZM single photon emission tomography (spet) study. Psychopharmacology 1996; 124: 148–53.

    14. Farde L, Nordstrom A-L, Wiesel F-A et al. PET-analysis of central D1- and D2-dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538–44.

    15. Farde L, Nyberg S, Oxenstierna G et al. Positron emission tomography studies on D-2 and 5-HT2 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: S19–S23.

    16. Kapur S, Remington G, Zipursky RB et al. The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms – A PET study. Life Sci 1995; PL103–PL107.

    17. Meltzer HY. Suicide and schizophrenia: clozapine and the InterSePT study. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 12): 47–50.

    18. Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G et al. Serotoninergic basic of antipsychotic drug effects in schizophrenia. Biol Psychiatry 1998; 44: 1099–117.

    19. Kuroki T, Meltzer HY, Ichikawa J. Effects of antipsychotic drugs on extracellular dopamine levels in rat medial prefrontal cortex and nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 774–81.

    20. Altman HJ, Stone WS, Orgen S. Evidence for a possible functional interaction between serotoninergic and cholinergic mechanism in memory retrieval. Behav Neural Biol 1987; 48: 49–62.

    21. Parada MA, Hernandez L, Puig deParada M, Murzi E. Selection action of acute systemic clozapine on acetylcholine release in rat prefrontal cortex by reference to the nucleus accumbens and striatum. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 582–8.

    22. Davis JM, Chen N. The effects of olanzapine on the 5 dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American and international trials. J Clin Psychiatry 2000; 62; 757–71.

    23. Davis JM, Chen N. Clinical profile of atypical antipsychotic: risperidone. Schizophr Bull 2002; 28: 43–61.

    24. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of efficacy of second generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 553–64.

    25. Geddes J, Freemantle N, Yarrison P et al. The National Schizophrenia Guideline Development Group: atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321: 1371–6.

    26. Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl.0): 26–35.

    27. Keefe RSE, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis. Schizophrenia Bull 1999; 25: 201–22.

    28. Meltzer HY, McGurk SR. The effect of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophrenia Bull 1999; 25: 233–55.

    29. Moller HJ, Muller H, Borison RL, Schooler NR. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect effect effects on negative symptoms in schizophrenia: a re-evaluation of the North American risperidone study.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245: 45–9.

    30. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a pathanalytic approach to a double-blind, placebo and haloperidol controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466–74.

    31. Brown CS, Markowitz JS, Moore TR, Parker NG. Atypical antipsychotics: Part II. Adverse effects, drug interactions, and costs. Ann Pharmacother 1999; 33: 210–7.

    32. Leucht S, Pitschel-Waltz G, Abraham D, Kissing W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials // Schizophrenia Research 1999; 35: 51–68.

    33. Наливкина Е.А. Преодоление терапевтической резистентности атипичными нейролептиками у больных параноидной шизофренией. Новые достижения в терапии психических заболеваний. М.: БИНОМ, 2002; 201–10.

    34. Bondolfi G, Dufour H, Patris M et al. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. Am J Psychiatry 1998; 155: 499–504.

    35. Аведисова А.С. Ремиссия: новая цель терапии и новые методы ее оценки. Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (4): 156–8.

    36. Marder SR, Conley R, Ereshesky L et al. Clinical Guidelines. Dosing and switching strategies for long-acting risperidone. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl. 0): 43–51.

    37. Незнанов Н.Г., Вид В.Д. Проблема комплаенса в клинической психиатрии. Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (4): 159–62.

    38. Сhue P. Risperidone long-acting injection. Expert Rev Neurotherapeutics 2003; 3: 435–46.

    39. Ereshefsky L, Mascarenas C. Comparison of the effects of different routes of antipsychotic administration on pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 0): 20–5.

    40. Ereshefsky L, Saklad SR, Jann MW. Future of depot neuroleptic therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic approaches. J Clin Psychiatry 1984; 45: 50–8.

    41. Lasser RA, Ramstack JM, Grandolfi GP. Long-acting injectable risperidone (Risperdal Consta): manufacture using Medisorb microsphere technology, pharmacokinetics, and injection-site assessments [poster]. Presented at the 15th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 18–23, 2002; Philadelphia, PA.

    42. Eerdekens M, Rasmussen M, Vermeulen A et al. Kinetics and safety of a novel risperidone depot formulation [poster]. Presented at the 38th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Dec 12–16, 1999; Acapulco, Mexico.

    43. Guidelines for use of long-acting injectable atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2004; 65 (1): 120–31.

    44. Мосолов С.Н., Кузавкова М.В. Конста (рисперидон-микросферы) – первый атипичный антипсихотик пролонгированного действия (обзор литературы). Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (5); 228–32.

    45. Аведисова А.С. Научные обоснования и практические рекомендации перевода больных с типичных нейролептиков на Рисполепт. Психиат. и психофармакотер. 2001; 3 (6): 210–3.

  • Рисперидон (Рисполепт)

    Рисперидон (Рисполепт)

    ? … Задать вопрос по препарату Рисперидон … ?

    Синонимы:

    Рилептид, Рисполепт Квиклет, Сперидан, Рисдонал, Рисполепт Конста, Рисполепт, Риссет

    Фармакологическая группа:

    Нейролептики (антипсихотические препараты)

    Фармакологическое действие:

    Нейролептическое, антипсихотическое, седативное.

    Селективно блокирует (характеризуется высокой аффинностью) 5-HT2-серотонинергические, D2-дофаминергические, альфа1-адренергические, в меньшей степени альфа2-адренергические и гистаминовые H1-рецепторы в ЦНС. Обладает слабо выраженной аффинностью к 5-НТ1А-, 5-НТ1С-, 5-НТ1D-серотонинергическим, D1-дофаминергическим рецепторам и галоперидол-чувствительным участкам связывания сигма, незначительной аффинностью к 5-НТ1В- и 5-НТ3-рецепторам. Не обладает способностью взаимодействовать с м-холинергическими и бета1-, бета2-адренергическими рецепторами.

    Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Антипсихотический эффект обусловлен блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем. Седативное действие является следствием блокады адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, противорвотное — блокады D2-дофаминергических рецепторов триггерной зоны рвотного центра, гипотермическое — блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Подавляет бред, галлюцинации, уменьшает чувство страха, ослабляет агрессивность. В меньшей степени, чем классические нейролептики, угнетает двигательную активность, индуцирует каталепсию и реже вызывает появление экстрапирамидных симптомов. Может вызывать гиперпролактинемию, гиперсекрецию АДГ. Изменяет структуру сна, усиливает глубокий медленноволновой сон (антисеротониновое действие).

    Фармакокинетика:

    После приема внутрь быстро и полностью всасывается, скорость и полнота абсорбции не зависят от приема пищи. Относительная биодоступность при приеме таблеток по сравнению с раствором — 94%, абсолютная биодоступность при приеме внутрь — 70%. Cmax достигается через 1–2 ч. Быстро и хорошо распределяется в организме. Объем распределения при достижении стабильного состояния составляет 1–2 л/кг. Экстенсивно метаболизируется в печени при участии ферментов цитохрома Р450 IID6. Основной путь биотрансформации — гидроксилирование с образованием основного активного метаболита 9-гидрокси- рисперидона (по спектру и силе действия, а также параметрам безопасности сопоставим с рисперидоном). Другой путь биотрансформации, имеющий минимальное значение — N-деалкилирование. Реакция гидроксилирования рисперидона генетически детерминирована (до 6–8% представителей белой расы и очень малое число представителей азиатской расы характеризуются либо отсутствием, либо очень низкой метаболизирующей активностью). Поэтому у пациентов с высоким уровнем метаболизма плазменные концентрации рисперидона ниже, а 9-гидрокси- рисперидона — выше (Сmax рисперидона достигается через 3 ч, 9-гидрокси-рисперидона — через 17 ч) по сравнению с теми, кто характеризуется низкой экстенсивностью биотрансформации. Однако статус метаболического фенотипа не имеет большого клинического значения, т.к. основной метаболит обладает специфической активностью. Связывание с белками плазмы составляет 88% (рисперидон) и 77% (9-гидрокси- рисперидон). При высоком и низком уровне метаболизма Т1/2 рисперидона и 9-гидрокси- рисперидона соответственно равны 3 и 21 ч, 20 и 30 ч. Стабильные концентрации рисперидона достигаются в течение 1 или 5 дней на фоне высокой и низкой скорости биотрансформации соответственно. У экстенсивных метаболизантов стабильные концентрации 9-гидрокси-рисперидона регистрируются через 5–6 дней. Рисперидон и 9-гидрокси- рисперидон образуют фармакологически активную фракцию, стабильная концентрация которой достигается через 5–6 дней, и Т1/2 составляет 20 ч. Выводится преимущественно почками (70%) и с фекалиями (15%). При нарушении функции почек средней и тяжелой степени выведение активной фракции может снижаться на 60% (требуется коррекция режима дозирования). У пациентов пожилого возраста уменьшается клиренс и увеличивается Т1/2 (требуется модификация доз). Рисперидон и его активный метаболит проникают в грудное молоко и определяются в нем в концентрациях, превышающих или сопоставимых с уровнем в плазме крови (по данным исследований на животных).

    Показания к применению:

    Купирование острых приступов и длительная поддерживающая терапия:

    – острой и хронической шизофрении и других психотических расстройств с продуктивной и негативной симптоматикой;

    – аффективных расстройств при различных психических заболеваниях;

    – поведенческих расстройств у пациентов с деменцией при проявлении симптомов агрессии (вспышки гнева, физическое насилие), нарушениях деятельности (возбуждение, бред) или психотических симптомах;

    – расстройств поведения у подростков с 15 лет и взрослых пациентов со сниженным интеллектуальным уровнем или задержкой умственного развития, в случаях, если деструктивное поведение (агрессия, импульсивность, аутоагрессия) является ведущим в клинической картине болезни.

    Для стабилизации настроения при лечении маний при биполярных расстройствах (в качестве средства вспомогательной терапии).

    Противопоказания:

    Период лактации (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к препарату. Спросить про противопоказания к приему препарата Рисперидон в форуме.

    Побочное действие:

    Со стороны нервной системы и органов чувств: нарушение сна, в т.ч. бессонница или сонливость, повышенная возбудимость, утомляемость, нарушение внимания, беспокойство, тревога, головная боль, головокружение, экстрапирамидные расстройства (ригидность, гипокинезия, гиперсаливация, акатизия, острая дистония), поздняя дискинезия, нейролептический злокачественный синдром, нарушение терморегуляции, судорожные припадки, инсульт (у предрасположенных пациентов пожилого возраста), нечеткость зрения.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, артериальная гипертензия, нейтро- и тромбопения, тромбоцитопеническая пурпура.

    Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диспептические явления, боль в животе, запор, повышение уровня печеночных трансаминаз.

    Со стороны мочеполовой системы: дисменорея, аменорея, импотенция, нарушение эрекции и эякуляции, аноргазмия, снижение либидо, приапизм, полиурия, недержание мочи, отеки.

    Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек.

    Прочие: ринит, галакторея, гинекомастия, увеличение массы тела, гиперволемия (вследствие полидипсии или синдрома неадекватной секреции АДГ), гипергликемия (у больных сахарным диабетом).

    Применение при беременности и кормлении грудью:

    Безопасность применения препарата Рисполепт при беременности не изучена. Применение Рисполепта при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Поскольку рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

    Лекарственное взаимодействие:

    С учетом того, что Рисполепт оказывает воздействие в первую очередь на ЦНС, его следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия и алкоголем.

    Рисполепт уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допамина.

    Клозапин снижает клиренс рисперидона.

    При одновременном применении Рисполепта и карбамазепина отмечалось снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при использовании других индукторов печеночных ферментов.

    При одновременном применении с Рисполептом фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрации рисперидона в плазме, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

    При одновременном применении с Рисполептом флуоксетин может повышать концентрацию рисперидона в плазме, однако, в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции.

    При применении Рисполепта вместе с другими препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо препарата из белковой фракции плазмы не наблюдается.

    Антигипертензивные препараты усиливают выраженность снижения АД на фоне приема Рисполепта. Узнать о лекарственных взаимодействиях с препаратом Рисперидон.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь, в/м (пролонгированные формы).

    При шизофрении взрослым и детям старше 15 лет Рисполепт назначают 1 или 2 раза/сут. Начальная доза Рисполепта – 2 мг/сут. На второй день дозу следует увеличить до 4 мг/сут. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг/сут. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

    Дозы выше 10 мг/сут не показали более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами и могут вызвать появление экстрапирамидных симптомов. В связи с тем, что безопасность доз выше 16 мг/сут не изучалась, дозы выше этого уровня применять нельзя.

    К терапии Рисполептом можно добавить бензодиазепины, если требуется дополнительный седативный эффект.

    Сведения по использованию Рисполепта для лечения шизофрении у детей младше 15 лет отсутствуют.

    Пациентам пожилого возраста препарат назначают в начальной дозе по 500 мкг 2 раза/сут. Дозировку можно индивидуально увеличить на 500 мкг 2 раза/сут до 1-2 мг 2 раза/сут.

    При нарушениях функции печени и почек начальная доза составляет по 500 мкг 2 раза/сут. Эту дозу постепенно можно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

    При злоупотреблении лекарственными средствами или лекарственной зависимости рекомендуемая суточная доза препарата составляет 2-4 мг.

    При лечении поведенческих расстройств у больных с деменцией рекомендуемая начальная доза составляет по 250 мкг 2 раза/сут. Дозу при необходимости можно индивидуально увеличивать на 250 мкг 2 раза/сут, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 500 мкг 2 раза/сут. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза/сут.

    По достижении оптимальной дозы может быть рекомендован прием препарата 1 раз/сут.

    При биполярных расстройствах при маниях рекомендуемая начальная доза препарата составляет 2 мг/сут в 1 прием. При необходимости эта доза может быть повышена на 2 мг/сут, не чаще, чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 2-6 мг/сут.

    При расстройствах поведения у пациентов с задержкой умственного развития или с доминированием в клинической картине деструктивных тенденций пациентам с массой тела 50 кг и более рекомендуемая начальная доза препарата составляет 500 мкг 1 раз/сут. При необходимости эта доза может быть повышена на 500 мкг/сут, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 1 мг/сут. Для некоторых пациентов предпочтительней прием по 500 мкг/сут, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 1.5 мг/сут.

    Пациентам с массой тела менее 50 кг рекомендуемая начальная доза препарата составляет 250 мкг 1 раз/сут. При необходимости эта доза может быть повышена на 250 мкг/сут, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной является доза 500 мкг/сут. Для некоторых пациентов предпочтительней прием по 250 мкг/сут, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 750 мкг/сут.

    Рисполепт Конста вводят 1 раз в 2 недели глубоко в/м, используя для этого прилагаемую к шприцу стерильную иглу. Инъекции следует делать попеременно в правую и левую ягодицы. Препарат нельзя вводить в/в!

    Взрослым Рисполепт Конста вводят в дозе 25 мг в/м 1 раз в 2 недели. Некоторые пациенты нуждаются в более высоких дозах — 37.5 мг или 50 мг. Максимальная доза не должна превышать 50 мг 1 раз в 2 недели.

    В течение 3 недель после первого введения препарата Рисполепт Конста (т.е до начала действия препарата) пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство.

    Дозу препарата можно повышать не чаще, чем 1 раз в 4 недели. Эффект такого повышения дозы следует ожидать не раньше, чем через 3 недели после первой инъекции увеличенной дозы.

    Передозировка:

    Симптомы: сонливость, проявления седативного действия, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные симптомы. Сообщалось о приеме до 360 мг препарата. Полученные данные позволяют предположить широкий спектр безопасности препарата. В редких случаях при передозировке отмечалось удлинение интервала QT.

    В случае острой передозировки при комбинированной терапии следует проанализировать возможность вовлечения других препаратов.

    Лечение: следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватного снабжения кислородом и вентиляции. Показано промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и назначение активированного угля вместе со слабительным. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможных нарушений сердечного ритма.

    Специфичного антидота не существует, должна проводиться соответствующая симптоматическая терапия. При артериальной гипотензии и сосудистом коллапсе следует вводить в/в инфузионные растворы и/или применять симпатомиметические препараты. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.

    Особые указания:

    При шизофрении в начале лечения Рисполептом рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. При этом, если пациенты переводятся с терапии депо формами антипсихотических препаратов, то терапию Рисполептом рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии антипаркинсоническими препаратами.

    В связи с альфа-адреноблокирующим действием Рисполепта может возникать ортостатическая гипотензия, особенно в период начального подбора дозы. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях, дозу следует увеличивать постепенно.

    Имеются сообщения о том, что возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска для развития поздней дискинезии. Рисполепт реже вызывает появление экстрапирамидных симптомов, чем классические нейролептики. Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических препаратов.

    В случае развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативных функций, нарушениями сознания и повышением уровня КФК, необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт.

    При отмене карбамазепина и других индукторов печеночных ферментов доза Рисполепта должна быть снижена.

    Пациентам в период лечения Рисполептом следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

    Использование в педиатрии

    Данные о безопасности и эффективности применения Рисполепта у детей младше 15 лет отсутствуют, поэтому назначение препарата данной категории пациентов не рекомендуется. Длительный прием Рисполепта у подростков должен проводиться под постоянным контролем врача.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    В период лечения, до выяснения индивидуальной чувствительности к препарату, пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

    Форма выпуска:

    Таблетки по 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг.

    Раствор для приема внутрь (капли) во флаконах по 30 мл (1 мг в 1 мл).

    Раствор для инъекций (Рисполепт конста) во флаконах (25 мг и 37,5 мг).

    Стоимость лечения:

    Стоимость 1 месяца поддерживающего лечения таблетками Рисполепта (4 мг/сутки) приблизительно 3500 рублей.

    Стоимость 1 ампулы препарата Рисполепт конста (кратность введения 1 раз в месяц) приблизительно 6500 рублей.

    При подготовке раздела «Психотропные препараты» использованы материалы справочников ВИДАЛЬ и РЛС, руководства «Фармакологические основы терапии» (Н.Н. Каркищенко), пособия «Лекарственные средства» (М.Д. Машковский).

    Предупреждение!!! Данная информация не является руководством для самолечения. Обязательно консультируйтесь с лечащим врачом!!!