• Хлорпротиксен в наркологии

    Ю.В.Быков, Р.А.Беккер

    Хлорпротиксен – низкопотентный типичный антипсихотик, известный с 1959 г., когда он был впервые выведен на рынок компанией Lundbeck. По химическому строению является алифатическим производным тиоксантена и первым в серии известных тиоксантеновых антипсихотиков (позже семейство производных тиоксантена пополнилось зуклопентиксолом, флупентиксолом, тиотиксеном); J.Ravn и соавт., 1980.

    Несмотря на то что хлорпротиксен принято относить к традиционным, или типичным, антипсихотикам, он обладает рядом «атипичных» свойств, которые дали основание авторам Техасского алгоритма лечения психозов называть хлорпротиксен наряду с такими традиционными антипсихотиками, как тиоридазин (Сонапакс), а также отсутствующие в России локсапин и молиндон, – «somewhat atypical» («слегка атипичным»). Таким образом, хлорпротиксен занимает, в некотором роде, промежуточную нишу между традиционными типичными антипсихотиками и атипичными (Mental Health Connections, 2012). [Читать далее…]

  • К вопросу о патогенезе острой нейролептической дистонии

    Статья из журнала «Вестник психоневрологии»

    К вопросу о патогенезе острой нейролептической дистонии

    А.В.Белинский

    Синдром острой дистонии как состояния являющегося осложнением нейролептической терапии описан ещё на заре использования нейролептиков в психиатрической практике [3]. Клиника его общеизвестна: в течение первых 5 дней после назначения нейролептика, или повышения его дозы, или перехода с перорального приёма на парэнтеральный, или отмены корректора у больного возникает острый спазм мышц шеи и туловища с характерным закручиванием тела в определённую сторону. Возможны также ларингоспазм, стридор, опистотонус, насильственные гримасы, окулогирные кризы, общее моторное возбуждение с преобладанием аффекта страха и другие.

    Во множестве описаний данного состояния делается упор на то, что оно возникает преимущественно у людей молодого возраста, часто у детей и молодых мужчин и, соответственно, редко в пожилом возрасте. Объяснений данному явлению также нет.

    В ходе работы над гипотезой нейролептического цереброишемического синдрома [4] нами получены новые данные проясняющие патогенез и клинические феномены данного состояния. [Читать далее…]

  • У больных шизофренией выше риск сахарного диабета 2 типа

    Больные шизофренией чаще страдают сахарным диабетом 2 типа — сообщили американские ученые из Медицинского колледжа Джорджии. 
    Исследователи провели работу по оценке распространенности сахарного диабета у больных шизофренией. В исследовании приняли участие 50 пациентов с шизофренией, у которых не было других факторов риска диабета, контрольная группа также составила 50 человек. Оказалось, что у 16% больных шизофренией был найден сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе. Признаков сахарного диабета у наблюдаемых из контрольной группы авторы работы не обнаружили.  [Читать далее…]

  • Применение нейролептиков в пожилом возрасте увеличивает риск пневмонии

    Применение антипсихотических препаратов у пожилых пациентов увеличивает риск пневмонии на 60%. К такому выводу пришла группа исследователей, выявившая 543 случая приведшей к госпитализации пневмонии среди 22944 пациентов, получавших как минимум один антипсихотический препарат, что достоверно выше, чем в контрольной группе, не получавшей нейролептики. [Читать далее…]

  • Прием нейролептиков увеличивает риск возникновения инсульта

    Исследование показало, что пациенты, принимающие нейролептики, имеют более высокий риск инсульта. В исследование вошел анализ 6790 пациентов с инсультом, получавшими ранее хотя бы 1 нейролептик. Специалисты изучили истории болезни участников и сделали вывод, что антипсихотические препараты увеличивают риск возникновения инсульта приблизительно на 40%. У пациентов с болезнью Альцгеймера риск инсульта был более, чем в 2 раза выше, чем у пациентов без болезни Альцгеймера. Несколько чаще инсульты отмечались у пациентов, получавшими атипичные нейролептики, по сравнению с пациентами, получавшими антипсихотические средства первой генерации.

    [Читать далее…]

  • Атипичные нейролептики могут быть безопасным и эффективным средством для лечения нервной анорексии

    Предварительные результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что оланзапин (Зипрекса, Eli Lilly) – атипичный нейролептик, используемый в лечении шизофрении и биполярного расстройства, может быть безопасным и эффективным средством для женщин, страдающих нервной анорексией.
    Исследования, проведенные канадскими учеными, показали, что по сравнению с плацебо оланзапин был достоверно более эффективен. У пациенток, получавших его наблюдалась большая прибавка в весе, раньше достигались необходимые показателеи индекса массы тела и значительно уменьшались обсессивные симптомы, при отсутствии отличий в побочных эффектах.
    [Читать далее…]

  • Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками: мифы и факты (реферат)

    Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками: мифы и факты (реферат)

    G.S. Kabinoff, P.A. Toalson, K.M. Healey, H.C. McGuire, D.P. Hay

    Источник: Primary Care Companion J.Clin.Psychiatry 2003; 5 (1)

    Несмотря на превосходный профиль безопасности атипичных антипсихотических средств, развитие метаболического синдрома с некоторых пор начали связывать с лечением нейролептиками. Данный синдром определяется наличием 3 из ниже перечисленных признаков: абдоминальное ожирение, низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛВП), гипертриглицеридемия, гипертония и высокое содержание глюкозы в крови натощак. В данном обзоре будут рассмотрены возможные мифы и недостаточно проверенная информация относительно атипичных антипсихотических средств и метаболического синдрома с тем, чтобы помочь врачу-психиатру выбрать оптимальную лекарственную терапию для каждого больного.

    Атипичные нейролептики, гипергликемия и диабет

    Миф 1. Имеются постоянные и клинически достоверные различия в частоте возникновения диабета у больных, лечившихся некоторыми атипичными антипсихотическими средствами по сравнению с другими препаратами.

    При обзоре данных, имеющих отношение к атипичным нейролептикам, было выявлено, что до 30% больных шизофренией имеют в семейном анамнезе сахарный диабет типа 2 по сравнению с 4,6% психически здоровых взрослых лиц, имевших в семейном анамнезе этот тип диабета. В других сообщениях приводились данные об увеличении частоты возникновения диабета среди больных шизофренией по сравнению с общей популяцией. Согласно недавно проведенному анализу базы данных системы здравоохранения в Канаде распространенность диабета и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний была достоверно высокой у больных шизофренией по сравнению с лицами из контрольной группы, подобранными по возрасту и полу.

    При изучении крупномасштабных фармакоэпидемиологических исследований можно было сравнить частоту впервые диагностированных случаев диабета, возникающих на фоне лечения антипсихотическими средствами. В самом крупном на сегодняшний день эпидемиологическом исследовании, представленном Cavazonni и соавт., изучались впервые выявленные случаи диабета на фоне монотерапии новыми нейролептиками с помощью современной базы данных PCS о выписанных рецептах. В данном исследовании было показано, что частота впервые диагностированных случаев диабета у больных, лечившихся антипсихотическими препаратами, достоверно выше (58 751 больной), чем в стандартной группе общей популяции (5 816 473 больных). Анализ пропорционального соотношения рисков по Коксу показал, что частота возникновения диабета во время лечения каждым нейролептиком была выше, чем в контрольной группе. Однако при сопоставлении двух антипсихотических средств – оланзапина и рисперидона – были установлены сопоставимые показатели гипергликемии, при которых применение каждого из них не характеризовалось достоверным повышением частоты возникновения диабета.

    В многоцентровом исследовании 38 632 больных, состоявших на учете в Администрации ветеранов (США), представленном Sernyak и соавт., сравнивалась распространенность сахарного диабета у больных шизофренией, лечившихся атипичными нейролептиками с таковой у больных, получавших антипсихотические средства предыдущих поколений в течение 4 мес. В отличие от расширенного исследования PCS, в данном исследовании соотношения вероятностей развития этого состояния рассчитывали с учетом применяемых стандартных антипсихотических средств, а не с учетом данных, полученных в контрольной группе. Были представлены следующие соотношения вероятностей развития заболевания: 1,05 на фоне лечения рисперидоном; 1,11 – оланзапином; 1,25 – клозапином и 1,31 – кветиапином. Было показано, что соотношения вероятностей развития сахарного диабета статистически достоверно отличаются в отношении кветиапина, клозапина и оланзапина, но не для группы рисперидона. Соотношение вероятностей развития сахорного диабета в значении около 1 с точки зрения клинической значимости говорит об отсутствии различия в риске, между 2–5 – незначительной связи с риском, между 5–10 – умеренной, более 10 – выраженной связи с риском сахарного диабета.

    Благодаря одномоментному, поперечному и углубленному характеру исследования, проведенного Sernyak и соавт., диагноз сахарного диабета можно было установить до назначения лечения атипичными антипсихотическими средствами в течение 4-месячного периода. В данном исследовании не учитывалась длительность лечения больного определенным лекарственным препаратом. Это является решающим показателем, поскольку некоторые больные, возможно, недавно перешли на прием другого нейролептика, тогда как остальные больные, возможно, принимали то же самое антипсихотическое средство в течение длительного периода времени до этого.

    Caro и соавт. ретроспективно изучили другую большую базу данных о претензиях, предъявляемых больными в отношении своего здоровья из-за развития у них сахарного диабета в результате лечения либо рисперидоном, либо оланзапином. Результаты данного исследования (33 945 больных) показали незначительные различия в частоте возникновения диабета у больных, принимавших оланзапин (1,7%) и рисперидон (1,5%), причем сообщавшееся соотношение составило 1,08. Недостаток данного исследования заключается в том, что оно включало больных, принимавших различные нейролептики, но отсутствовала контрольная группа, представлявшая общее население.

    В нескольких маломасштабных одномоментных поперечных исследованиях изучали различия в степени толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину у больных, лечившихся рисперидоном, клозапином и оланзапином. В этих исследованиях применяли разнообразные методы и математические расчеты, в том числе и пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПОТТГ) и модифицированные ПОТТГ. Эти сообщения свидетельствуют об относительном нарушении утилизации глюкозы среди лечившихся клозапином больных, но показаны противоречивые результаты в отношении больных, получавших оланзапин и рисперидон.

    Среди клиницистов остается открытым вопрос в отношении сообщений о диабетическом кетоацидозе (ДКА), возникающем у больных, принимающих атипичные антипсихотические средства. Для возникновения ДКА необходима абсолютная (диабет типа 1) или относительная (диабет типа 2) недостаточность инсулина значительной выраженности. Для изучения возможного действия нейролептиков на секрецию инсулина поджелудочной железой было недавно проведено рандомизированное плацебо контролируемое исследование для количественного определения секреции инсулина. Целью исследования, представленного Sowell и соавт., была оценка возможных изменений функции бета-клеток, связанной со снижением секреции инсулина у больных, лечившихся оланзапином или рисперидоном. Выяснилось что, прием как оланзапина, так и рисперидона не связан с понижением секреторной реакции инсулина на продолжительную провокационную гипергликемическую пробу.

    Исходя из нашего понимания патофизиологии сахарного диабета и фармакологии этих препаратов, на сегодняшний день имеется недостаточно данных, полученных в результате крупномасштабных исследований и показывающих клинически значимое различие в степени риска инсулинорезистентности во время лечения различными атипичными нейролептиками.

    Атипичные нейролептики и прибавка в весе

    Миф 2. Некоторые антипсихотические средства всегда вызывают прибавку в массе тела.

    Ожирение и прибавка в массе тела представляют собой клиническую дилемму для многих клиницистов, лечивших большое количество больных. Однако считают, что распространенность избыточной массы тела, или ожирения, среди больных шизофренией или больных шизофренией и сахарным диабетом выше, чем среди лиц, не имеющих этих состояний. У больных, принимающих антипсихотические средства, наблюдаются различной степени прибавки в массе тела. Многие из нейромедиаторных систем и рецепторных подвидов, внутри которых эти средства оказывают действие, могут по-разному вовлекаться либо на центральном, либо на периферическом уровне в регулирование поступления в организм пищи и в сложном каскаде, влияющем на регуляцию массе тела.

    Серотонин – это хорошо известный “фактор сытости”, а антагонисты серотонина, как было показано, стимулируют повышение аппетита. Рецепторы серотонина 5-НТ2С антагонизируются под воздействием различных препаратов, которых ассоциировали с прибавкой в массе тела (трициклические антидепрессанты и атипичные нейролептики), при этом сообщалось и о прибавке в массе тела у больных, лечившихся препаратами с минимальным воздействием на рецепторы серотонина 5-НТ2С, например галоперидолом. Однако при недавно проведенном анализе Wirshing с соавт. не смогли выявить связь прибавки в массе тела во время лечения клозапином, оланзапином, рисперидоном и сертиндолом с аффинностью к рецептору серотонина 5-НТ2С.

    Антагонизм рецептора гистамина Н1 также может играть роль в повышении аппетита и прибавке в массе тела. В ретроспективном анализе историй болезней 92 больных Wirshing и соавт. наблюдали связь между аффиностью к рецептору гистамина Н1 и максимальной прибавкой в массе тела у больных, лечившихся клозапином, оланзапином, рисперидоном, сертиндолом и галоперидолом. Насыщение рецептора гистамина Н1 происходит при очень низких дозах антипсихотических средств с высокой аффинностью к данному рецептору, что подтверждает результаты наблюдения, при котором прибавка в массе тела, как правило, на зависела от дозы у больных, лечившихся этими препаратами. Пептиды, гормоны, нейромедиаторные системы и рецепторы, возможно, влияют на регуляцию веса, что затрудняет предсказание потенциала увеличения массы тела во время лечения определенным препаратом у любого больного. При ретроспективном анализе 2-х клинических испытаний, в одном из которых сравнивались оланзапин и галоперидол (у 1369 больных), а в другом – оланзапин и рисперидон (у 268 больных), Basson и соавторы выделяли целый ряд факторов, которые, по-видимому, влияют на изменение веса тела. Самыми значимыми прогностическими факторами прибавки в массе тела были низкий исходный индекс массы тела (ИМТ), хороший клинический исход, расовая принадлежность к неевропейской расе и более молодой возраст. Czobor и соавторы выявили их на фоне лечения оланзапином и клозапином, при котором терапевтический ответ тесно связан с абсолютной и относительной прибавкой в массе тела и ИМТ. Никакой связи не было выявлено между прибавкой в массе тела и терапевтической ответной реакцией при приеме рисперидона или галоперидола.

    Многие психические больные страдают от избыточной массы тела, причем ожирение наблюдалось до начала терапии атипичными нейролептиками. Естественно, что такие пациенты легче набирают массу тела вне зависимости от избранного лечения.

    Миф 3. Всякая прибавка в массе тела приводит к развитию диабета.

    В многочисленных исследованиях было показано, что излишняя масса тела повышает риск развития целого ряда заболеваний, в том числе гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета типа 2 и ишемической болезни сердца. Возникает важный вопрос, может ли такая прибавка в массе тела спровоцировать или обострить некоторые заболевания, такие как диабет и болезни сердца. В многочисленных недавно опубликованных статьях постулировали связь лечения атипичными нейролептиками с развитием непереносимости глюкозы, гипергликемией, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом приблизительно в половине случаев прибавка в массе тела не отмечалась, хотя у этих больных наблюдалась избыточная масса тела или ожирение до начала лечения.

    Диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, связанным с развитием инсулинорезистентности в течение многих лет. У некоторых из этих больных, наблюдавшихся в упомянутых выше исследованиях, было преддиабетическое состояние в течение нескольких лет до манифестации гипергликемии.

    Ожирение является общим признаком, выявленным у психически больных еще задолго до появления антипсихотических средств. Более того, данное ожирение часто представлено центральным характером распределения жира, что характеризуется высокой степенью риска развития инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы независимо от назначения любого нейролептика. Согласно рекомендациям, разработанным Американской ассоциацией диабетологов и Национальной образовательной программой по проблеме холестерина больных, у которых выявлены многочисленные факторы риска, следует тщательно обследовать по стандартной методике и следить за появляющимися у них изменениями уровня глюкозы и липидов в крови независимо от изменений масса тела.

    Атипичные нейролептики, гиперлипидемия и гипертония

    Миф 4. Показано, что некоторые атипичные антипсихотические средства обладают прямым медикаментозным действием на липиды и артериальное давление.

    Было проведено исследование по оценке степени риска развития сердечно-сосудистых болезней у больных с психическими расстройствами. Предполагают, что у психически больных отмечается повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от полученной терапии.

    Изменения в содержании холестерина в сыворотке крови были признаны риском развития атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), а также с ожирением и диабетом. К другим факторам, связанным с повышенным содержанием триглицеридов, относят физическую активность, чрезмерное потребление алкоголя, диету с повышенным содержанием углеводов, сопутствующие болезни и некоторые медикаментозные препараты.

    В настоящее время имеются скудные проспективные данные о влиянии нейролептиков на уровни липидов в сыворотке крови и артериальное давление. В одном таком исследовании, недавно представленном Lindermayer и соавт., показано статистически значимое влияние клозапина и оланзапина на повышение уровней холестерина в течение 14 нед, тогда как такое повышение, обусловленное рисперидоном и галоперидолом, также было отмечено, однако не смогло достичь статистической значимости.

    Таким отбразом, следует провести оценку возможного влияния терапии любым нейролептиком на уровни артериального давления или липидов с точки зрения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целом, учитывая в том числе такие факторы риска, как семейный анамнез, курение, физическую активность и атерогенное питание.

    Атипичные нейролептики и метаболический синдром

    Миф 5. Некоторые атипичные нейролептики связаны с развитием метаболического синдрома.

    Метаболический синдром – совокупность факторов, таких как абдоминальное ожирение, (в случаях когда окружность талии составляет > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин); гипертриглицеридемия (например, содержание триглицеридов >150 мг/дл), ЛВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин, гипертония (артериальное давление >130/80 мм рт. ст.), а также содержание глюкозы в крови натощак >110 мг/дл. По определению, данному в Третьем отчете экспертной группы по оценке и корректировке высоких уровней холестерина в крови у взрослых, метаболический синдром, приводящий к сосудистому воспалению и преждевременному атеросклерозу, определяется наличием 3 из 5 данных признаков. У некоторых больных, лечившихся атипичными нейролептиками, также могут наблюдаться эти признаки. Скрининг, проведенный в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации диабетологов и своевременное вмешательство по клиническим показаниям позволяют избежать или ослабить проявление у многих больных компонентов метаболического синдрома.

    Лечение диабета само по себе сопряжено с применением препаратов, имеющих побочные эффекты. Например сульфонилмочевина являющаяся основой медикаментозного лечения при диабете, вызывает прибавку в весе, не оказывая положительного воздействия на гипертонию и уровень липидов в крови.

    В целом метаболический синдром довольно широко распространен в общей популяции и, вероятно, он больше встречается среди психических больных из-за высокой степени предшествующих факторов риска. Данные, свидетельствующие о прямом влиянии атипичных нейролептиков на возникновение различных компонентов метаболического синдрома, по-видимому, носят более случайный, чем фактический характер. Кроме того, нет прямых данных, подтверждающих факт общего повышения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности, связывающих прием атипичных нейролептиков с данным фактором.

    Заключение

    Настоящие данные свидетельствуют, что соматические нарушения, такие как ожирение, нарушение регуляции гомеостаза глюкозы и гиперлипидемия, по-видимому, являются серьезными сопутствующими состояниями у больных шизофренией; до сих пор остается неизвестным тот факт, являются ли эти нарушения неотъемлемой частью психического заболевания или следствием лечения атипичными нейролептиками. Выбор антипсихотического препарата основан на целом ряде факторов, к которым относятся симптомы болезни, диагноз, реакция на лечение, побочные эффекты, возможности соблюдения режима терапии, стоимость лекарственного препарата, а также сопутствующие заболевания.

    Анализ всех данных показал, что пользы от лечения атипичным нейролептиком, по-видимому, гораздо больше, чем риска появления проблем, связанных с гипергликемией и прибавкой в массе тела.

    Для клиницистов–психиатров важно обратить особое внимание на устранение сопутствующих нарушений, возникающих в ходе течения психического заболевания. Возможно, что больному, у которого улучшение наступило благодаря лечению конкретным нейролептиком, лучше продолжать принимать тот же самый препарат, даже в случае возникновения сопутствующих соматических проблем, чем переходить на другое, менее эффективное лекарство. Клиницистам следует рассмотреть вопрос о введении стандартного мониторинга больных, у которых отмечаются факторы риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Больным, которые увеличили массу тела в течение первых нескольких недель лечения атипичными нейролептиками, следует рекомендовать корректировку питания, поведения и/или фармакологическое воздействие для того, чтобы свести дальнейшую прибавку в весе до минимума.

  • Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел

    Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел

    В.В. Калинин, П.В. Рывкин

    Московский НИИ психиатрии

    Источник: Психиатрия и психофармакотерапия, 1999, №1

    В последнее десятилетие психиатры всех стран стали свидетелями появления в практике так называемых новых или атипичных нейролептиков, которые, по предварительным оценкам отдельных авторов, в будущем могут вытеснить классические антипсихотические препараты при лечении больных шизофренией. В связи с внедрением в деятельность психиатрических учреждений атипичных нейролептиков возникает ряд вопросов.

    Прежде всего, насколько применение этих новых соединений позволяет улучшить показатели эффективности терапии у больных шизофренией, и привносит ли оно вообще что-то принципиально новое в судьбу больных шизофренией?

    Во-вторых, в какой мере позволительно вообще рассматривать новые соединения, в частности, оланзапин, рисперидон и кветиапин, как атипичные, или, иначе говоря, какие характеристики в структуре их психотропного многокомпонентного действия должны расцениваться как принципиально новые, собственно атипичные?

    В-третьих, имеются ли существенные различия между отдельными представителями атипичных нейролептиков, которые позволили бы уже до начала терапии ими выбрать наиболее эффективный препарат для конкретного больного?

    Приводимая статья призвана хотя бы частично ответить на эти вопросы, поскольку работа с атипичными нейролептиками находится еще на этапе “начала пути” и далека от завершения.

    Общеизвестно, что нейролептическая терапия больных шизофренией классическими препаратами /таким как галоперидол, трифлуоперазин, пипотиазин и многими другими/ на протяжении многих лет рассматривалась в качестве основной, поскольку была легка и относительно доступной и дешевой /1, 2, 5, 12/. Многолетнее применение классических нейролептиков, по мнению некоторых авторов, позволило сократить частоту распространенности форм шизофрении с грубой прогредиентностью за счет более высокой представленности форм с более доброкачественным течением, что нашло свое выражение и в улучшении показателей социально-трудовой адаптации данного контингента больных.

    Не вызывает сомнения и тот факт, что многолетнее применение нейролептиков у больных шизофренией способствует сокращению числа очередных обострений и приступов, что, в свою очередь, позволяет избежать дополнительных госпитализаций, которые сопряжены с колоссальными экономическими тратами.

    Вместе с тем уже с конца семидесятых годов клиницисты отметили ряд уязвимых сторон в действии классических нейролептиков, что было, в частности, подытожено в работе B. Woggon, которую автор озаглавила: “Трудности при проведении нейролептической терапии”.

    К числу основных затруднений, возникающих при лечении больных шизофренией она относила непредсказуемый характер нейролептиков в наступлении терапевтического эффекта, что фактически заставляло клиницистов использовать метод “проб и ошибок” при их назначении, довольно высокую частоту случаев нейролептической резистентности у больных шизофренией (порядка 20-30% у впервые заболевших лиц) и тяжелый, нередко и необратимый характер некоторых побочных эффектов, в частности, поздней дискинезии. Последняя, по некоторым литературным данным, встречается у 5 — 45% больных шизофренией, проходящих через нейролептическую терапию.

    Понятно, что отмеченные отрицательные особенности в действии классических нейролептиков не могли не вызвать сдержанного, а порой и отрицательного к ним отношения, что, в свою очередь, заставляло проводить изыскания в области нефармакогенных методов терапии психозов, как было в СССР и России и работы по синтезу нейролептиков, лишенных отмеченных выше недостатков, как было за рубежом.

    Своеобразной вехой в истории психофармакотерапии стало внедрение на фармацевтический рынок клозапина (лепонекса), который стал первым атипичным нейролептиком, поскольку имел совершенно уникальный спектр фармакологической и клинической активности, что отличало его от старых препаратов. К числу несомненных достоинств препарата, отмеченных уже на первых этапах его применения, следовало отнести то, что он не вызывал развития традиционных побочных неврологических эффектов, что позволяло надеяться на снижение риска возникновения поздней дискинезии.

    Спустя несколько лет стало ясно, что этим достоинства клозапина не ограничиваются, т.к. препарат позволял добиться терапевтического улучшения у больных, которые были резистентными к лечению традиционными классическими нейролептиками. Иначе говоря, применение клозапина позволило решить сразу два круга задач, связанных как с возникновением побочных неврологических эффектов, так и явлениями нейролептической резистентности к традиционным антипсихотическим препаратам.

    Более того, со временем было отмечено, что часть случаев резистентности обусловлена высокой выраженностью негативной симптоматики у больных шизофренией. При этом устранение первой из них сопровождалось снижением выраженности второй и наоборот. Таким образом, клозапин позволял преодолеть резистентность как бы за счет воздействия на негативную психотическую симптоматику.

    Дальнейшие изыскания в области синтеза атипичных нейролептиков касались изучения их механизма действия и получения на этой основе новых соединений, обладающих приниципиально новыми свойствами по сравнению с традиционными нейролептиками, механизм действия которых сводился к блокаде дофаминовых рецепторов типа D2.

    При этом было установлено, что большинство атипичных нейролептиков по механизму действия подразделяются на две группы. Первая группа препаратов, включающая клозапин, оланзапин и кветиапин, характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейромедиаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотониновыми, норадренергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами.

    Вторая группа препаратов, состоящая из рисперидона, амперозида, сертиндола и зипразидона, оказывает свое действие преимущественно за счет влияния лишь на 2 типа рецепторов — дофаминовые и серотонинергические. При этом способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратов превосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2.

    Полагают, что именно это и объясняет наступление так называемого “антинегативного” эффекта и отсутствие или слабую выраженность побочных экстрапирамидных эффектов, поскольку между дофаминергическими и серотонинергическими структурами в определенной мере существуют реципрокные отношения.

    Все названные атипичные нейролептики к настоящему времени прошли исследования как в лабораторно-экспериментальных, так и клинических условиях, в которых в целом был подтвержден спектр антипсихотической активности этих соединений.

    Не останавливаясь подробно на них, лишь отметим, что в клинических исследованиях было установлено, что большинство атипичных нейролептиков не уступает традиционным в плане устранения продуктивной психотической симптоматики и превосходят последние в плане коррекции дефицитарных (негативных) расстройств. Не вызывает сомнения и тот факт, что большинство атипичных нейролептиков значительно реже вызывают побочные экстрапирамидные эффекты, либо не вызывают их вообще.

    Это позволяет сократить прием корректоров для их лечения и сокращает риск развития поздней дискинезии. Имеются также свидетельства того, что долгосрочное применение атипичных нейролептиков позволяет улучшить качество жизни больных шизофренией и сократить экономические расходы на содержание и реабилитационные мероприятия с больными, хотя стоимость затрат на приобретение атипичных нейролептиков намного превосходит стоимость терапии традиционными препаратами. В то же время необходимо отметить, что в большинстве исследований по изучению эффективности атипичных нейролептиков применялись, на наш взгляд, довольно скромные критерии эффективности терапии: о наступлении улучшения говорили, если редукции подвергалось не менее 20% симптоматики по шкале PANSS.

    При этом доля респондеров для оланзапина и рисперидона в одном из исследований соответственно составила 61,5% и 63%, тогда как доля респондеров на кветиапин в другой работе составляла 44%, когда за критерий эффективности принималось не менее 30% редукции симптоматики по шкале PANSS.

    Понятно, что при использовании более жестких критериев эффективности, например не менее 40% редукции симптоматики от долечебного уровня, доля больных с положительными результатами терапии должна снижаться, что и было продемонстрировано в упомянутом выше исследовании, где она составляла 37% для оланзапина и 27% для рисперидона. Наконец, при применении критерия в 50% редукции симптоматики представленность респондеров еще больше снижалась и составляла для оланзапина 22%, тогда как для рисперидона — 12%.

    Из сказанного вытекает, что возможности атипичных нейролептиков при лечении больных не должны переоцениваться, поскольку снижение выраженности психотической симптоматики даже на 50% не может считаться достаточным в связи с сохранением психотических переживаний. Более того, в большинстве исследований такого рода об эффективности судят, основываясь на динамике именно глобальной обобщенной оценки, которая, как известно, включает не только негативную, но и продуктивную, и так называемую общую психопатологическую симптоматику. Система отношений между указанными разновидностями симптоматики не всегда представляется ясной. Априорно можно предположить, что атипичные нейролептики, как, впрочем, и классические, оказывают свое действие преимущественно за счет влияния на продуктивную симптоматику. Эта точка зрения разделяется большинством исследователей, хотя некоторые из них считают правомерным говорить о непосредственном влиянии атипичных нейролептиков на так называемую первичную негативную симптоматику, которая возникает вне связи с продуктивными симптомами, депрессией или экстрапирамидными побочными явлениями.

    Далее, здесь следует подчеркнуть, что исследований по эффективности атипичных нейролептиков у больных с преобладающей негативной симптоматикой, к сожалению, выполнено не было. Это не позволяет безоговорочно принять положение о первичном антидефицитарном эффекте этих соединений. Данный вывод был в основном получен в результате сложной математической обработки психопатологических квантифицированных данных у больных шизофренией как с продуктивной, так и негативной симптоматикой при терапии рисперидоном и оланзапином.

    Понятно, что он должен трактоваться с осторожностью.

    В данном контексте можно сослаться на результаты собственных исследований по изучению эффективности оланзапина у больных шизофренией, полученные на материале 30 больных. При этом, когда был проведен корреляционный анализ исходных показателей шкалы PANSS до начала терапии с выраженностью эффективности курсовой терапии оланзапином, то оказалось, что между этими параметрами существует статистически значимая отрицательная корреляция (r=-0,43 p<0,05). Иными словами, изначально высокая выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией предопределяет в последующем более низкие значения эффективности терапии оланзапином. Наоборот, более высокие результаты терапии могут быть получены в случае изначально низкой выраженности негативной симптоматики. Таким образом, оланзапин скорее разделяет основные свойственные всем нейролептикам особенности действия, чем противостоит им.

    Наконец, следует особо остановиться и на проблеме плацебо-эффекта при проведении подобных исследований, поскольку часто выводы об антипсихотическом эффекте вообще и антинегативном, в частности, получались при сравнении с плацебо. Между тем величина выраженности плацебо-эффекта в некоторых из работ, в частности, при изучении кветиапина была сопоставимой с эффектом активного препарата. Так, в указанной работе доля респондеров к концу 6-й недели терапии при применении плацебо составила 25%, тогда как при применении кветиапина — 28%. Понятно, что никаких значимых различий между активным препаратом и плацебо в подобных случаях быть не может. Это может говорить либо о недостаточно высоком уровне доз препарата, либо о легкой выраженности психотической симптоматики, для которой оказалось достаточным эффекта плацебо. Из этого вытекает, что более корректным является сравнение с другими активными препаратами.

    Однако при сравнении атипичных нейролептиков с классическими чаще всего приходят к выводам о сопоставимости их общей эффективности, о чем судят на основании доли больных, показавших заданную степень редукции суммарной оценки психотической симптоматики.

    Это, на наш взгляд, также несколько снижает впечатление о новых соединениях, тем более что при первоначальном отборе больных в исследование стараются не включать лиц с явлениями резистентности к традиционным нейролептикам. Правда, справедливости ради следует отметить, что при прицельном анализе влияния препаратов на негативную симптоматику, как правило, удается обнаружить превосходство атипичных нейролептиков над классическими, но оно затрагивает слияние лишь на часть негативных признаков. Так, в одном из подобных исследований оланзапин превосходил галоперидол по степени редукции некоторых, но не всех негативных явлений, и различий между препаратами по влиянию на фактор “ангедония” установлено не было. Понятно, что это не позволяет говорить об универсальном антидефицитарном эффекте атипичных нейролептиков.

    Рассматривая соотношение собственно антипсихотического и побочного экстрапирамидного эффекта при применении атипичных нейролептиков нельзя обойти вниманием вопрос о соотношении уровня доз, легкости возникновения побочных эффектов и собственно антидефицитарном эффекте препаратов. Здесь мы снова приходим к неизбежному выводу об оптимальном уровне используемых доз препаратов, достаточном для наступления лечебного эффекта, в том числе и антидефицитарного, но недостаточного для появления побочных экстрапирамидных эффектов. В этом контексте можно сослаться на результаты исследования Marder и соавт. по изучению эффективности рисперидона в сопоставлении с галоперидолом. При этом оказалось, что наибольшего влияния на негативную симптоматику можно было достичь при суточной дозе препарата в 6 мг, но не в 10 и 16 мг. С другой стороны, как следует из этих данных, нарастание экстрапирамидной симптоматики при применении рисперидона идет параллельно увеличению суточной дозы препарата. Существенно, что при применении рисперидона в суточной дозе 16 мг частота побочных экстрапирамидных эффектов была примерно такой же, как и при применении галоперидола в суточной дозе 10 мг. Из этого вытекает простой, но важный вывод, что по мере увеличения суточной дозы рисперидона он все больше приближается по своим характеристикам к классическим нейролептикам, что заставляет использовать его в жестком режиме доз от 4 до 6 мг в сутки.

    Исходя из рассмотренных данных, напрашивается вывод о том, что в определенной мере антидефицитарные свойства атипичных нейролептиков обусловлены отсутствием их способности вызывать побочные экстрапирамидные эффекты, главным образом паркинсонизм, при применении в оптимальном режиме доз. Иными словами, мы снова приходим к выводу о частичной обусловленности негативной симптоматики побочными экстрапирамидными эффектами. Понятно, что данная симптоматика должна рассматриваться как вторичная.

    Таковы самые общие вопросы, возникающие при знакомстве с атипичными нейролептиками безотносительно конкретного препарата. В то же время вопрос о сходстве или различиях между отдельными представителями этой группы соединений остается открытым. Имеющиеся литературные данные говорят скорее о сходстве, чем различиях между ними, хотя такая оценка характерна для большинства западных психиатров вообще в отношении всех нейролептиков.

    Признавая ряд общих особенностей спектра действия новых атипичных нейролептиков, нельзя не отметить некоторые свойства, которые отличают их друг от друга.

    Так, рисперидон, на наш взгляд, является препаратом, который в наибольшей степени показан для лечения больных шизофренией с преобладающей симптоматикой галлюцинаторно-параноидного круга на фоне уже имеющейся негативной симптоматики в виде аутизма, отрешенности, недоступности, социальной дезадаптации и эмоционального снижения. Как показывают собственные предварительные данные, на препарат в первую очередь хорошо реагируют симптомы I-го ранга по Курту Шнайдеру, которые включают такие признаки, как бредовое восприятие, “голоса”, в том числе императивного характера, бредовые идеи воздействия на сому и бред отнятия мыслей и влияния на чувства, влечения и желания. Влияние рисперидона на симптомы II-го ранга не является столь однородным и универсальным. При этом препарат показан больным, у которых имеются симптомы галлюцинаторного круга, а также признаки “закупорки” мыслей, т.е. так называемые шперрунги. В меньшей степени препарат влияет на переживания отчуждения, хотя и в этих случаях может наблюдаться положительная динамика. Наконец, на такие признаки II-го ранга, как навязчивости и нарушения настроения (депрессия), препарат практически не влияет. Иначе говоря, можно считать, что рисперидон противопоказан больным с преобладающей симптоматикой обсессий и депрессии, что вполне объяснимо с учетом антисеротонинергической активности соединения.

    Собственно, антинегативное действие рисперидона проявляется в том, что больные уже практически с первой недели его применения становятся более живыми и активными, у них возобновляется интерес к окружающим их событиям и людям, исчезает недоступность и на первое место выступают нормы человеческого поведения, приветливость, откликаемость на события. Вопрос о том, в какой мере эта динамика поведения обусловлена непосредственным влиянием препарата на негативную симптоматику, а в какой — опосредованным влиянием через устранение бреда и галлюцинаций, остается открытым.

    Побочные экстрапирамидные явления при лечении рисперидоном возникают лишь при высоком уровне доз — свыше 8-10 мг/сут. В этой связи рекомендуется применять препарат в диапазоне 4-6 мг/сут.

    Имеющиеся литературные данные показывают, что рисперидон может с успехом применяться для лечения больных шизофренией с явлениями терапевтической резистентности к традиционным нейролептикам. Собственные наблюдения в целом подтверждают эту закономерность. При этом положительного терапевтического эффекта от применения рисперидона можно достичь у больных с резистентностью, когда их клиническая картина характеризуется мономорфной психопатологической симптоматикой, в частности, застывшими состояниями вербального галлюциноза у так называемых “носителей голосов”, либо поблекшими, но сохраняющимися параноидными симптомокомплексами. При лечении подобных состояний уже в течение первых двух недель происходит своеобразное “разрыхление” инертной структуры психотических состояний, что проявляется иногда в усилении бредовых и галлюцинаторных феноменов на фоне повышения активности больных, возбуждения при большей доступности и открытости. Подобное усиление психотических феноменов, однако, в последующем сменяется довольно быстрой их редукцией и исчезновением, что сопровождается продолжающейся нормализацией поведения больных.

    Профиль психотропного эффекта оланзапина имеет некоторые отличия от рисперидона. Для оланзапина в первую очередь характерно наступление активирующего эффекта, что может проявляться в усилении психомоторного возбуждения, впрочем, не достигающего чрезмерного уровня.

    При этом на первый план выступает доступность больных в плане своих психотических переживаний и лишь в последующем снижается выраженность бредовых и галлюцинаторных феноменов.

    К особенностям действия оланзапина следует отнести своеобразную гамму трофотропных эффектов, что проявляется в усилении аппетита, улучшении общего физического тонуса, нормализации цвета кожных покровов и повышении массы тела. При этом, как следует из данных собственного исследования, имеется положительная корреляция между увеличением массы тела по крайней мере до 3 кг и наступлением терапевтического эффекта через 2, 4 и 6 недель терапии. Дальнейший прирост массы тела, однако, уже значения для наступления терапевтического эффекта не имеет, но может продолжаться. Подобные трофотропные эффекты оланзапина обычно рассматриваются в качестве выраженных побочных эффектов. Тем не менее, как показывает собственный опыт, наибольшего прироста массы тела следует ожидать у больных с изначально низким весом. Из этого следует, что препарат можно использовать для лечения больных с истощением при широкой группе синдромов “нервной анорексии”, хотя это требует проведения специального исследования.

    Оланзапин может применяться в довольно узком диапазоне доз — от 5 до 20 мг/сут. Существенно, что этого уровня доз достаточно для лечения больных с терапевтической резистентностью. В случаях выраженной депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики назначать оланзапин не следует, поскольку существует риск усиления названной симптоматики.

    Побочных экстрапирамидных эффектов в режиме названных доз препарата установлено не было, хотя у части больных возникали явления легкой акатизии.

    Кветиапин является самым молодым препаратом из атипичных нейролептиков. К достоинствам его следует отнести то, что он может применяться в довольно широком диапазоне доз — от 100 до 900 мг/сут., хотя эффективность кветиапина была установлена только для довольного высокого уровня, превышающего 300 мг/сут. К преимуществам препарата относится и то, что он не вызывает ни побочных экстрапирамидных эффектов, ни гиперпролактинемии. Последнее отличает его не только от традиционных, но и других атипичных нейролептиков. С учетом того, что гиперпролактинемия патогенетически связана не только с гинекомастией и галакторреей, но и остеопорозом и водной интоксикацией у больных шизофренией, значение кветиапина как нейролептика переоценить трудно.

    Собственно, профиль психотропной активности кветиапина включает довольно равномерное воздействие на весь психоз в целом. Антипсихотический эффект становится очевидным на 3-4-й неделе и характеризуется как устранением продуктивной психотической симптоматики, так и уменьшением выраженности явлений негативного круга.

    В приведенной работе были рассмотрены лишь некоторые самые общие вопросы терапии больных шизофренией с помощью атипичных нейролептиков. При этом становится ясно, что все рассмотренные препараты, несмотря на то, что относятся к категории атипичных, имеют больше сходства с классическими нейролептиками. Отличия, которые имеют на самом деле место, затрагивают способность вызывать побочные эффекты и влиять на негативную симптоматику, хотя по последнему параметру новые препараты лишь количественно, а не качественно отличаются от классических. Тем не менее к несомненным преимуществам новых препаратов следует отнести то, что они могут с успехом применяться для лечения форм с терапевтической резистентностью к классическим препаратам.

    Наконец, нельзя не затронуть и фармакоэкономического аспекта проблемы, поскольку полагают, что широкое внедрение атипичных препаратов будет способствовать экономии средств, отпускаемых на социореабилитационные мероприятия больным шизофренией.

    Понятно, что внедрение атипичных нейролептиков расширяет возможности терапевтического выбора при лечении больных шизофренией при снижении риска возникновения побочных эффектов, в том числе и необратимого характера.

  • Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов

    Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов

    Федорова Н.В., Ветохина Т.Н.

    Российская Медицинская Академия Последипломного Образования

    Учебно-методическое пособие

     

    Введение

    Экстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей [28]. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что одну треть всех случаев паркинсонизма можно объяснить использованием лекарственных препаратов [13, 18]. Дискинезии часто вызываются лекарственными веществами, изменяющими активность дофаминергических систем: дофаминомиметическими средствами (прежде всего препаратами леводопы) или блокаторами дофаминовых рецепторов, в первую очередь нейролептиками.

    Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют. Но некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата.

    Вероятность развития ятрогенных экстрапирамидных симптомов зависит от фармакологических свойств нейролептика, его дозы и схемы приема, а также индивидуальной чувствительности больного.

    Патогенез нейролептических экстрапирамидных расстройств

    Патогенез экстрапирамидных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен как в отношении ранних, так и поздних синдромов. Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1- или гиперчувствительные D2-рецепторы. Усиление высвобождения дофамина может быть связано и с блокадой пресинаптических D2-рецепторов [3]. Одна из важнейших ролей в патогенезе экстрапирамидных синдромов принадлежит глутаматергической системе. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Повреждающее действие оказывает и избыточная активность глутаматергических субталамических нейронов. Развивается дисбаланс в нейротрансмиттерной системе и активируются процессы окислительного стресса. Нейролептики, благодаря своей липофильности, способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов.

    Экстрапирамидные синдромы, вызываемые нейролептиками, блокаторами D2- рецепторов, принято делить на две большие группы: ранние и поздние [17].

    Ранние возникают в течение первых дней или недель после начала приема нейролептика или на фоне увеличения его дозы, они обычно регрессируют вскоре после отмены препарата или при переводе больного на атипичный нейролептик.

    Поздние возникают вследствие длительного (в течение нескольких месяцев или лет) приема нейролептика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или даже необратимый характер.

    Ранние экстрапирамидные синдромы могут проявляться острой дистонией, острой акатизией, паркинсонизмом, ранним тремором, злокачественным нейролептическим синдромом.

    Клиническими проявлениями поздних экстрапирамидных синдромов могут быть поздняя дискинезия (букко-лингво-мастикаторный синдром), дистония, акатизия, тремор, миоклония, тики, паркинсонизм.

    Разнообразие клинических проявлений и течения экстрапирамидных нейролептических синдромов вызывает трудности их диагностики и терапии, особенно у больных психиатрических клиник, когда в силу остроты протекающего эндогенного заболевания нет возможности отменить типичный нейролептик или снизить его дозу, а также назначить атипичный нейролептик, обладающий меньшей антипсихотической активностью. В этой ситуации обычно применяемые в качестве корректоров холинолитики порой неэффективны, а в ряде случаев они даже усиливают проявления нейролептических синдромов, вызывают побочные эффекты и приводят к нарастанию когнитивных нарушений. Кроме того, холинолитики уменьшают антипсихотический эффект нейролептиков, что требует назначения более высоких доз последних. Таким образом, замыкается порочный круг.

    Целью настоящего исследования явилось изучение спектра клинических проявлений экстрапирамидных нарушений и выявление эффективности амантадина сульфата в качестве их корректора.

    Результаты собственных исследований

    Было обследовано в динамике 115 пациентов с нейролептическим экстрапирамидными синдромами. Средний возраст больных составил 45,7+15,5 лет, средняя продолжительность нейролептической терапии -11,9+10,1 лет. Из типичных нейролептиков наиболее часто применялись алифатические производные фенотиазина (n=37), пиперазиновые производные фенотиазина (n=44), пиперединовые производные фенотиазина (n=16), производные бутирофенона (n=49), производные тиоксантена (n=36), замещенные бензамиды (n=6). Каждый пациент получал комбинации этих препаратов между собой и с атипичными нейролептиками, из которых применялись производные бензизококсазола (n=17), производные дибензодиазепина (n=25), пролонгированные формы нейролептиков (n=35).

    Часть пациентов получала нейролептики в комбинации с трициклическими антидепрессантами (n=21), транквилизаторами (n=16) и препаратами лития (n=3). Нейролептики назначались в среднетерапевтических суточных дозах.

    В настоящем исследовании степень тяжести нейролептического паркинсонизма определялась с помощью следующих количественных шкал:

    1) Шестибальной шкалы М.М. Hoehn, M. Yahr в модификаии O.Lindvall et al.(1989); Tetrud, Langstone (1989),

    2) Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (УШОБП), (Unified Parkinson,s Disease Rating Scale – LJPDRS), 3 версия (Fahn S. et al., 1987);

    Для оценки степени тяжести тремора использовались:

    1. Шкала клинической оценки тремора (ШКОТ) (Clinical rating scale for tremor – CRST, Fahn и соавт., 1993).

    2. Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона – III часть: 20,21 пункты.

    Для оценки степени тяжести дистоний использовалась шкала оценки тяжести дистоний (Fahn S., Marsden CD., Burke R.E. 1985).

    В результате исследования были выявлены следующие нейролептические экстрапирамидные синдромы (таблица 1).

    Таблица 1.

    Распределение больных по видам экстрапирамидных нарушений

    (n=115).

    Виды экстрапирамидных нарушений Частота встречаемости Частота встречаемости
    n %
    Паркинсонизм 90 78
    Острая дистония 12 10
    Поздняя дискинезия 30 26
    Акатизия 24 21
    Тремор 31 27
    Злокачественный нейролептический синдром 15 13

    Нейролептический паркинсонизм

    Нейролептический паркинсонизм является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник [2]. Это наиболее частое осложнение, встречающееся у 15–60% пациентов, принимающих нейролептики [9].

    Нейролептический паркинсонизм – синдром, обусловленный блокадой постсинаптичеких дофаминовых рецепторов и возникающим нейрохимическим дисбалансом в виде увеличения глутамата, ацетилхолина и снижения дофамина; он проявляется гипокинезией и ригидностью, которые часто сопровождаются тремором покоя и постуральными расстройствами.

    Клиническая картина нейролептического паркинсонизма в данном исследовании характеризовалась подострым или острым развитием с появлением симптомов через несколько дней, недель, реже – месяцев после начала терапии; а также симметричностью акинетико-ригидного синдрома. Классический тремор покоя (по типу «скатывания пилюль») встречался сравнительно редко. Более характерным был грубый постурально-кинетический тремор с частотой 5–8 Гц, который вовлекал конечности, нижнюю челюсть, губы, язык. Встречался тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения у кролика («синдром кролика»). Постуральная неустойчивость встречалась редко, однако у 2/3 пациентов выявлялись те или иные нарушения походки. В то же время, типичные для идиопатического паркинсонизма застывания, шаркающая, семенящая походка, затруднения инициации ходьбы для пациентов с нейролептическим паркинсонизмом были нехарактерны. Как правило, паркинсонизм сочетался с другими нейролептическими дискинезиями, с вегетативными, сердечно¬сосудистыми расстройствами. Степень выраженности паркинсонизма зависела от дозы нейролептика и продолжительности нейролептической терапии. После отмены нейролептика или снижении его дозы симптомы паркинсонизма, как правило, регрессировали.

    К факторам риска развития нейролептического паркинсонизма относились пожилой возраст, женский пол, семейный анамнез болезни Паркинсона, предшествующие моторные нарушения (дистонии, дискинезии); а также ранний возраст начала шизофрении, когнитивные нарушения, тяжелая деменция.

    Подходы к коррекции нейролептического паркинсонизма

    1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы.
    2. Перевод больного на атипичный нейролептик.
    3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг).
    4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут в табл. или 5 мл в/м.
    5. Назначение витамина В6.

    Как правило, препараты леводопы неэффективны при лечении нейролептического паркинсонизма.

    Острая дистония

    Дистония – синдром, характеризующийся непроизвольными медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз. По распространенности гиперкинеза выделяют фокальные, сегментарные, мультифокальные, генерализованные дистонии [5].

    Острая дистония – наиболее раннее экстрапирамидное осложнение нейролептической терапии, возникающее у 2–5% больных.

    В данном исследовании она, как правило, развивалась в течение первых 5 дней после начала приема нейролептика или увеличения его дозы, причем, гиперкинез возникал в первые 2 дня («синдром 48 часов»). Иногда острая дистония развивалась в связи с отменой холинолитического корректора или переключением с перорального введения нейролептика на парентеральное. Острая дистония возникала при приеме препарата в средней суточной терапевтической дозе. Препараты-депо, вводимые внутримышечно, значительно чаще вызывали данное осложнение, чем пероральные средства.

    К факторам риска развития острой дистонии относились молодой возраст (в возрасте до 30 лет), мужской пол, наличие острых дистонии в анамнезе, алкоголизм, органическое поражении головного мозга, гипокальциемия.

    Клиническая картина острой дистонии характеризовалась внезапным началом с развитием дистонических спазмов мышц головы и шеи. Неожиданно возникали тризм или форсированное открывание рта, высовывание языка, насильственные гримасы, кривошея с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор. У ряда больных отмечались окулогирные кризы, проявляющиеся насильственным содружественным отведением глазных яблок, которое продолжается от нескольких минут до нескольких часов. У некоторых пациентов отмечались блефароспазм или расширение глазных щелей (феномен «вытаращенных глаз»). При вовлечении туловищной мускулатуры развивались опистотонус, поясничный гиперлордоз, сколиоз. В некоторых случаях наблюдался синдром «Пизанской башни», характеризующийся тонической латерофлексией туловища.

    Подходы к коррекции нейролептической острой дистонии

    1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы
    2. Перевод больного на атипичный нейролептик
    3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин 1 раз в сутки в течение 5 дней, с последующим переходом на прием таблеток 3 раза в сутки (300 мг) в течение 1 месяца. При возврате ранних осложнений нейролептической терапии – длительный прием 3 таб. в сутки (300 мг).
    4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут в табл. или 5 мл в/м.
    5. Назначение витамина В6.
    6. Назначение бензодиазепинов. Диазепам 15-30 мг/сут в табл. или 5-10 мг в/м, в/в.

    Нейролептическая акатизия

    Акатизия – состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью двигаться для уменьшения невыносимого чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта. Острая акатизия возникает у 10–75% (со средней частотой около 20%) больных, принимающих нейролептики, как правило, в течение первой недели после начала приема препарата или увеличения его дозы [24, 25].

    Выделяют острую и позднюю акатизию.

    Острая акатизия возникает у 3–50% больных в течение первой недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Острая акатизия зависит от дозы препарата и постепенно регрессирует при отмене или снижении дозы нейролептика.

    Поздняя акатизия развивается у 25–30% больных, принимающих нейролептики, после 3 месяцев лечения препаратом в стабильной дозе (в среднем через год после начала лечения); иногда проявляется на фоне снижения дозы нейролептика или даже его отмены; уменьшается сразу после возобновления нейролептической терапии или увеличения дозы препарата. Поздняя акатизия длительно персистирует после отмены нейролептика.

    Клиническая картина акатизии у больных, вошедших в исследование, включала сенсорный и моторный компоненты.

    Сенсорный компонент акатизии представлял собой неприятные внутренние ощущения, которые императивно побуждали больного совершать движения. Эти ощущения носили общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или дизестезии в ногах). Больные осознавали, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затруднялись определить их характер.

    Двигательный компонент акатизии был представлен движениями стереотипного характера. В положении сидя больные ерзали на стуле, постоянно меняли позу, раскачивали туловище, закидывали ногу на ногу, покачивали и постукивали ногой, стучали пальцами рук, перебирали их, почесывали голову, поглаживали лицо, расстегивали и застегивали пуговицы. В положении стоя они часто переминались с ноги на ногу или маршировали на месте.

    Подходы к коррекции нейролептической акатизии

    1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы.
    2. Перевод больного на атипичный нейролептик.
    3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг).
    4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6мг/сут в табл. или 5мл в/м.
    5. Назначение бензодиазепинов (диазепам 5–15 мг/сут, клоназепам 0,5–4 мг/сут).
    6. Назначение бета-адреноблокаторов (пропранолол / анаприлин 20–60 мг/сут).

    Поздняя нейролептическая дистония

    Поздняя (тардивная) дистония возникает у 2–20% больных через несколько лет после начала лечения нейролептиком, она длительно персистирует после его отмены [1].

    В отличие от других форм поздней дискинезии, поздняя дистония, в данном исследовании, чаще встречалась у молодых людей (в возрасте от 30 до 40 лет). Оба пола страдали примерно в одинаковой степени, но у мужчин она развивалась в более молодом возрасте. К факторам риска относились органическое поражение мозга, наличие умственной отсталости, проведенная ранее электросудорожная терапия.

    Клиническая картина поздней дистонии характеризовалась оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей (ретроколлис), торсионной дистонией. У 2 пациентов возникал боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и отклонением туловища кзади (синдром «Пизанской башни»). Типичная дистоническая поза рук характеризовалась ротацией внутрь, разгибанием предплечья и сгибанием кисти. Нижние конечности вовлекались в процесс редко. При поздней дистонии встречались окулогирные кризы, иногда сопровождаемые наплывом навязчивых мыслей, галлюцинаций или усилением тревожного аффекта.

    Подходы к коррекции поздней нейролептической дистонии

    1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы
    2. Перевод больного на атипичный нейролептик
    3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц ). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг).
    4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут.
    5. Назначение антиконвульсантов. Клоназепам 1–10 мг/сут в 2-4 приема.
    6. Введение ботулотоксина.

    Поздняя дискинезия

    Под поздней нейролептической дискинезией (ПД) понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: 1) возникает вследствие длительного (более 3 месяцев) приема нейролептика; 2) стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет) [17]. Для ПД характерны следующие особенности: 1) симптомы становятся заметными после снижения дозы нейролептиков или их отмены; 2) симптомы уменьшаются или исчезают при возобновлении лечения нейролептиками или повышения их дозы; 3) холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления ПД [6].

    В среднем ПД возникает у 20–25% больных, длительное время принимающих нейролептики [15, 16]. Отмена нейролептика может приводить к увеличению тяжести проявлений ПД или появлению новых дискинетических симптомов. В редких случаях наблюдается спонтанное выздоровление (исчезновение дискинезии), хотя у большей части больных ПД становится необратимой. В связи с этим ПД подразделяют на обратимую и необратимую, или персистирующую. По данным D. Jeste и R. Wyatt (1982), через 3 мес после отмены препарата у 36,5% больных с дискинезией отмечатся ремиссия гиперкинеза [12]. При этом отмена нейролептика сначала может приводить к усилению дискинезии, которая, достигнув пика интенсивности в течение 1–2 недель, затем может постепенно уменьшаться вплоть до полного исчезновения. Авторы полагают, что наличие гиперкинеза через 3 месяца после отмены нейролептика можно рассматривать как критерий персистирующей ПД.

    Факторы риска развития поздней дискинезии

    Пациенты в возрасте старше 40 лет имеют в 3 раза больший риск приобрести ПД, чем более молодые больные [13]. В данной работе, как и в большинстве исследований, подтверждаются данные G. Muscettola и соавт. (1993) о том, что ПД преобладает среди женщин. ПД чаще развивались при приеме сильнодействующих нейролептиков, обладающих высоким аффинитетом к D2-рецепторам в стриатуме. Поздняя дискинзия чаще возникала при более высокой суммарной дозе нейролептика.

    В ряде исследований показано, что с увеличением длительности нейролептической терапии риск ПД возрастает. D. Jeste и R. Wyatt (1982) указывали на то, что «лекарственные каникулы» (прерывистая терапия нейролептиком) приводила к большему риску появления ПД [12]. Согласно многочисленным наблюдениям, длительное применение холинолитиков увеличивало риск появления ПД [14]. Особая роль принадлежит генетическим факторам. Они могут быть основой чувствительности к развитию ПД у некоторых пациентов [27]. В ряде исследований установлено, что поздняя дискинезия чаще развивалась на фоне органического поражения головного мозга, при наличии выраженных когнитивных нарушений и злоупотреблении алкоголем [3]. Кроме того, к развитию поздних дискинезии предрасположены лица, имевшие ранние экстрапирамидные осложнения.

    Клиническая картина поздней дискинезии

    Под термином «поздняя дискинезия» понимают своеобразный гиперкинез хореиформного характера, вовлекающий орофациальную область и язык (букко-лингво-мастикаторный синдром), иногда распространяющийся на туловище и конечности [1].

    ПД в данном исследовании проявлялась разнообразным гиперкинезом: хореей, хореоатетозом, стереотипиями, дистонией, акатизией, тремором, миоклонией, тиками или их сочетанием. Букко-лингво-мастикаторный гиперкинез сопровождался морганием, блефароспазмом, подниманием или нахмуриванием бровей. При вовлечении диафрагмы и дыхательных мышц возникали эпизоды тахипноэ, одышка, неритмичное прерывистое дыхание с периодическими форсированными вдохами (респираторная дискинезия). При вовлечении в гиперкинез мышц гортани и глотки развивались дизартрия, аэрофагия, дисфагия. Движения в конечностях были как двусторонними, так и односторонними. Иногда движения в конечностях имели хореоатетоидный или дистонический характер, реже напоминали тики или баллизм.

    Подходы к терапии нейролептической поздней дискинезии

    1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы.
    2. Перевод больного на атипичный нейролептик.
    3. Отмена холинолитика
    4. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц ). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг).
    5. Назначение центральных симпатолитиков. Резерпин от 0,25 мг на ночь до 6 мг/сут), антиконвульсантов (клоназепам 0,5–8 мг/сут, вальпроат натрия 600–1200 мг/сут)
    6. Назначение витамина Е (400–1000 ЕД 2 раза в сутки в течение 3 месяцев)

    Злокачественный нейролептический синдром

    Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – наиболее редкое и опасное из экстрапирамидных осложнений нейролептической терапии. Он возникает в среднем у 0,5-1% больных, принимающих нейролептики, обычно развивается в первые 2 недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Чаще всего ЗНС развивается при применении высоких доз сильнодействующих нейролептиков, особенно препаратов пролонгированного действия.

    Факторы риска развития злокачественного нейролептического синдрома

    Злокачественный нейролептический синдром чаще наблюдался у молодых мужчин (от 20 до 40 лет). Кроме того, факторами риска являлись интеркуррентная инфекция, физическое истощение, нарушения водно-электролитного баланса, дисфункция щитовидной железы, органическое заболевание ЦНС. Риск ЗНС был выше у больных, уже имевших ранее экстрапирамидные осложнения при применении нейролептиков, а также у больных, страдающих алкоголизмом и дефицитом железа.

    Патогенез злокачественного нейролептического синдрома

    Патогенез ЗНС остается неясным, но предполагают, что в его развитии играет роль снижение активности дофаминергических систем не только в стриатуме, но и гипоталамусе. Дисфункция гипоталамуса может быть причиной гипертермии и вегетативных нарушений. Предполагают, что нейролептики вызывают блокаду диэнцефальноспинальной системы, что ведет к растормаживанию сегментарных нейронов симпатической нервной системы и развитию тахикардии, тахипноэ, артериальной гипертензии. Выброс катехоламинов может индуцировать высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, что приводит к повышению мышечного тонуса, гиперметаболизму в мышцах, разобщению процессов окислительного фосфорилирования и усилению термопродукции в мышцах и жировой ткани. При этом нарушается также теплоотдача (за счет вазоконстрикции). Усиленное потоотделение не обеспечивает достаточной теплоотдачи и приводит к дегидратации. Нейролептики могут оказывать прямое влияние на мышцы, нарушая функционирование кальциевых каналов, функции митохондрий, изменяя метаболизм глюкозы. Усиленное высвобождение норадреналина может быть причиной лейкоцитоза. Блокада дофаминовых рецепторов в стриатуме, помимо ригидности, способна вызывать дистонию, хорею и другие двигательные нарушения.

    Клиническая картина злокачественного нейролептического синдрома

    ЗНС проявлялась тетрадой симптомов:

    • Гипертермией (обычно свыше 38 С)
    • Генерализованной мышечной ригидностью
    • Спутанностью или угнетением сознания (вплоть до комы)
    • Вегетативными расстройствами (профузное потоотделение, тахикардия, тахипноэ, колебания АД, нарушения ритма сердца, одышка, бледность кожи, нарушение мочеиспускания, олигурия)

    Дополнительно выявлялись следующие синдромы:

    • Дистония, тремор
    • Дыхательная недостаточность
    • Рабдомиолиз
    • Увеличение КФК, миоглобинурия, лейкоцитоз

    В данном исследовании ЗНС был выявлен у 15 больных за период наблюдения 1999–2004 гг. Чаще ЗНС наблюдался у молодых мужчин (м:ж.:3), средний возраст больных составил 32,5±13,9 лет. У большинства больных на фоне приема сильнодействующих типичных нейролептиков и пролонгированных депо-нейролептиков в среднетерапевтических дозах течение первых 2 недель развились симптомы ЗНС. У 100% больных клиническая картина характеризовалась спутанностью сознания, гипертермией (до 39°С), дисфонией и дисфагией, выраженной акинезией и генерализованной мышечной ригидностью, вегетативными расстройствами (гиперсаливация, тахикардия, тахипноэ, гипотония, бледность кожных покровов, олигурия). У 20% больных наблюдались окулогирные кризы.

    Осложнения злокачественного нейролептического синдрома

    Осложнениями ЗНС могут быть аспирационная пневмония, инфаркт миокарда, сепсис, тромбоз глубоких вен голени, отек легких, некротизирующий колит, почечная и сердечная недостаточность.

    ЗНС заканчивается летальным исходом в 10–20% случаев. В данном исследовании осложнений ЗНС и летальных исходов не отмечалось. Регресс симптомов происходил в течение 1–2 недель, но некоторые симптомы (паркинсонизм, дискинезия, атаксия, когнитивные нарушения) сохранялись в течение 3–8 недель и более.

    Лечение злокачественного нейролептического синдрома

    • Прекращение приема нейролептика.
    • Назначение антипиретиков.
    • Коррекция водно-электролитных расстройств.
    • Назначение амантадинов. ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин, 2 раза в сутки на протяжении 10 дней, с последующим переходом на табл. 300-600 мг/сутки.
    • Назначение бензодиазепинов. Диазепам 10 мг в/в, затем 5?10 мг внутрь 3 раза.
    • Коррекция гемодинамических нарушений.
    • ИВЛ при нарушениях дыхания
    • Введение назогастрального зонда для обеспечения питания и введения жидкости.
    • Введение гепарина.
    • Профилактика вторичных инфекций.
    • Электросудорожная терапия.

    В данном исследовании у пациентов, получавших амантадина сульфат в дополнение к инфузионной терапии, был выявлен наиболее быстрый и наиболее значительный регресс клинических проявлений злокачественного нейролептического синдрома.

    Лечение экстрапирамидных нейролептических синдромов

    Для коррекции осложнений нейролептической терапии в данном исследовании использовались тригексифенидил и амантадина сульфат.

    Нейролептики блокируют дофаминовые D2-рецепторы в нигростриальной системе мозга, что сопровождается угнетением дофаминергической передачи, изменением чувствительности дофаминовых рецепторов. Развивается медиаторный нейрохимический дисбаланс, который проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов. Это приводит к увеличению высвобождения глутамата, который является возбуждающим нейротрансмиттером. При этом увеличивается приток ионов кальция в нейроны, повышается уровень ацетилхолина в нейронах полосатого тела, активируются холинергические системы и появляются тремор, ригидность, гипокинезия. Повышение концентрации кальция в нигростриарных нейронах способствует дегенерации этих нейронов и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Возбуждающее действие глутамата опосредуется через рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы). Благодаря своей липофильности нейролептики обладают способностью встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов [21].

    Амантадина сульфат является антагонистом NMDA-рецепторов глутамата, через которые осуществляется возбуждающее действие последнего. Препарат снижает количество глутамата, уровень ацетилхолина в полосатом теле; увеличивает синтез дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождение в синаптическую щель, тормозит обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, незначительно стимулирует ДА-рецепторы; уменьшает концентрацию ионов кальция в нигростриарных нейронах, в результате чего, возможно обладает нейропротекторным действием [4, 10].

    Механизм действия холинолитиков заключается в уменьшении функциональной активности холинергических систем и восстановлении нарушенного в связи с дефицитом дофамина равновесия дофаминергической и холинергической систем в базальных ганглиях, блокировании обратного захвата дофамина из синаптической щели [26].

    В настоящее время в ряде работ зарубежных авторов широко обсуждается вопрос о терапевтической эффективности препаратов амантадина, холинолитиков (тригексифенидил, бипериден) в купировании экстрапирамидных нейролептических синдромов. Ряд исследований сообщает об эквивалентной эффективности биперидена и амантадина [20], другие указывают на больший фармакотерапевтический эффект амантадина [10].

    В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном W.E. Fann и C.R. Lake (1976) было выявлено, что при лечении нейролептического паркинсонизма амантадин в дозе 200 мг/сутки терапевтически эквивалентен 8 мг/сутки тригексифенидила [7]. Амантадин вызывал реже и значительно менее тяжелые побочные эффекты, чем тригексифенидил, хотя эта разница не достигала уровня статистической достоверности.

    В то же время сообщается о ряде преимуществ амантадинов перед холинолитиками. Холинолитики в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов [22]. По-сравнению с антихолинергическими препаратами, когнитивные функции у здоровых и больных шизофренией при лечении амантадином сохраняются более длительное время [19]. Кроме того, антихолинергические препараты могут уменьшать антипсихотический эффект нейролептиков и привести к злоупотреблению ими из-за анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию [23]. Наконец, они могут продуцировать изменения в реполяризации сердца и приводить к появлению аритмий [4].

    По данным некоторых исследователей антихолинергические препараты провоцируют развитие поздней дискинезии [8].

    В одном из сообщений Американской Психиатрической Ассоциации указывается, что амантадин эффективен в лечении поздней дискинезии (1992). Улучшение состояния наблюдали у всех 6 пациентов, получавших амантадин и нейролептики. S. Angus, J. Sugars, R. Boltezar et al. (1995) провели двойное слепое, перекрестное, плацебо-контролируемое исследование амантадина в лечении поздней дискинезии. В результате исследования у 10 из 16 пациентов выявлено улучшение на 20% и у 2 пациентов – на 40%. Это улучшение было достигнуто при отмене антихолинергических препаратов.

    Для сравнительного изучения фармакотерапевтической эффективности препаратов в качестве корректоров нейролептических экстрапирамидных синдромов были выделены 2 группы больных:

    1 группа – пациенты, получавшие в качестве корректора тригексифенидил (циклодол) (n=70);

    Средняя суточная доза тригексифенидила составляла 7,5 мг/сут в течение 1 месяца терапии, с последующим переходом на поддерживающую терапию 6 мг/сут.

    2 группа – пациенты, получавшие в качестве корректора амантадина сульфат (ПК-Мерц) (n=30);

    Средняя суточная доза амантадина сульфата составляла 300 мг/сут в течение 1 месяца терапии.

    У пациентов, получавших амантадина сульфат, были диагностированы следующие экстрапирамидные синдромы: паркинсонизм (n=28), ранняя дистония (n=12), поздняя дистония (n=18).

    У пациентов, получавших тригексифенидил, были диагностированы следующие экстрапирамидные синдромы: паркинсонизм (n=70), ранняя дистония (n=7), поздняя дистония (n=18).

    У 100% обследованных больных на фоне лечения экстрапирамидных нейролептических синдромов амантадином сульфатом в среднетерапевтической дозе 300 мг/сут отмечалась положительная динамика клинических показателей (Таблица 2, 4).

    Таблица 2.

    Оценка эффективности амантадина сульфата (ПК-Мерц) в купировании проявлений нейролептического паркинсонизма (n=28)

    Симптомы паркинсонизма (шкала UPDRS III часть) Баллы (М±s) Баллы (М±s) % улучшений
    до лечения после лечения
    Гипокинезия 19,2±9,2 9,4±6,6** 53
    Ригидность 9,6±5,5 3,5±3,3** 64
    Тремор 5,4±2,8 2,5±1,8** 54
    Постуральная неустойчивость 1,8±0,9 0,9±0,5* 50
    Общий балл 37,6±15,7 15,5±10,6** 58,8

    *р<0,05; **р<0,01

    Таблица 3.

    Оценка эффективности тригексифенидила (циклодол) в купировании проявлений нейролептического паркинсонизма (n=70)

    Симптомы паркинсонизма (шкала UPDRS III часть) Баллы (М±s) Баллы (М±s) % улучшений
    до лечения после лечения

     

    Гипокинезия 15,2±7,6 11,6±6,7** 23,7
    Ригидность 9,6±3,9 6,2+3,6** 35,4
    Тремор 7,0+6,4 5,2±4,8* 25,7
    Постуральная неустойчивость 1,2+0,4 1,1+0,3* 8,3
    Общий балл 33,1+13,2 23,4±13,3** 29,3

    *р<0,05; **р<0,01

    Анализ полученных результатов показал значительное преимущество амантадина сульфата перед тригексифенидилом в лечении основных двигательных нарушений, вызванных нейролептическим паркинсонизмом. В отличие от тригексифенидила, терапия амантадином сульфатом уменьшала выраженность расстройств позы и походки.

    Амантадина сульфат также оказался более эффективным, чем тригексифенидил в коррекции дискинетических и дистонических синдромов (таблица 4, 5).

    Таблица 4.

    Регресс раннего (n=12) и позднего (n=18) дистонических синдромов после курса лечения амантадина сульфатом (ПК-Мерц)

    Оценка выраженности дистонии (шкала Фана) Выраженность симптомов (баллы M±s) Выраженность симптомов (баллы M±s) % улучшений
    До лечения После лечения
    Ранняя дистония 8,2+1,7 1,1+0,3** 87
    Поздняя дискинезия 11,9+6,2 5,8+3,1** 51

    *р<0,05; **р<0,01

    Таблица 5.

    Регресс раннего (n=7) и позднего (n=18) дистонических синдромов после курса лечения тригексифенидилом (циклодол)

    Оценка выраженности дистонии (шкала Фана) Выраженность симптомов (баллы M±s) Выраженность симптомов (баллы M±s) % улучшений
    До лечения После лечения
    Ранняя дистония 20,3±10,4 6,1+5,1** 70
    Поздняя дискинезия 11,5±4,8 10,4+4,5** 10

    *р<0,05; **р<0,01

    Амантадина сульфат достоверно уменьшал выраженность клинических проявлений различных экстрапирамидных нейролептических синдромов.

    Таким образом, нейролептические экстрапирамидные синдромы характеризуются полиморфизмом клинических проявлений и разнообразием течения.

    Ранние экстрапирамидные синдромы отличаются доброкачественностью течения и быстрым регрессом неврологической симптоматики после отмены нейролептика или снижении его дозы. Поздние нейролептические синдромы имеют более стойкий или необратимый характер, плохо поддаются терапии. Персистирующий характер и особенности патогенеза некоторых из этих осложнений обуславливают их резистентность к традиционной корригирующей терапии холинолитиками. В этой ситуации на фоне снижения дозы нейролептика, перехода на атипичные нейролептики более эффективным в коррекции экстрапирамидных синдромов является препарат амантадина сульфата (ПК-Мерц), который обладает рядом преимуществ перед тригексифенидилом: он эффективен при поздней дискинезии, не уменьшает антипсихотический эффект нейролептиков, не вызывает когнитивных нарушений, редко вызывает побочные эффекты и оказывает нейропротекторный эффект. Амантадина сульфат более предпочтителен в терапии экстрапирамидных нейролептических синдромов.

    Общие подходы к терапии нейролептических экстрапирамидных синдромов

    1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы.
    2. Перевод больного на атипичный нейролептик.
    3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц) при всех видах нейролептических синдромов.
    4. Назначение холинолитика при ранних дистониях и дискинезиях, паркинсонизме.
    5. Отмена холинолитика при поздних дискинезиях.

    Рекомендации по применению ПК-Мерц (амантадина сульфата) при нейролептических экстрапирамидных нарушениях

    • Профилактика нейролептических экстрапирамидных нарушений — ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 3 таб. 3 раза в день (300 мг) в течение всего периода нейролептической терапии.
    • Ранние дистонии и дискинезии -ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин 1 раз в сутки в течение 5 дней, с последующим переходом на прием таблеток 3 раза в сутки (300 мг) в течение 1 месяца. При возврате ранних осложнений нейролептической терапии – длительный прием 3 таб. в сутки (300 мг)
    • Паркинсонизм, поздние дискинезии и дистонии — ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг)
    • Злокачественный нейролептический синдром — ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин, 2 раза в сутки на протяжении 10 дней, с последующим переходом на табл. 300-600 мг/сутки

    Список литературы:

    1. Burke R. Neuroleptic-induced tardive dyskinesia variants / In: A.E. Lang, W.J.Weiner (Eds). Drug-induced movement disorders.-Mt. Kisco: Futura, 1992.-P.167-198.
    2. Caligiuri, M.P., Lacro, J.P., Jeste, D.V., Incidence and predictors of drug-induced parkinsonism in older psychiatric patients treated with very low doses of neu-roleptics. J Clin Psychopharmacol, 1999.19(4): p. 322-8.
    3. ChakosM., ShirakawaO., Liebrman J. etal. Striatal enlargement in rats chron¬ically treated with neuroleptic// Biol. Psychiatry.-1998.-Vol. 44.-P.765-684.
    4. Decker B.L., Davis J.M., Janowsky D.S., El Yousef M.K., Sekerke H.J. Amantadine hydrochloride treatment of tardive dyskinesia [letter]. NewEngl J Med 1971; 285 – 680.
    5. Fahn S., Burke R. Tardive dyskinesias and other neuroleptic-induced syn¬dromes/ In: LRolwland (Ed.) Merrits textbook of neurology.-9th ed.-Williams &Wilkins, 1995.-P.-733-736.
    6. Fahn W.E. Tardive dyskinesia and other drug – induced movement disorders //Tardive dyskinesia. Research and Treatment/Ed. W. Fahr.- New York, 1980.- P. 215 -231.
    7. Fann W.E., Lake C.R. Amantadine versus trihexyphenidyl in the treatment of neuroleptic induced parkinsonism. Am J Psychiatry 1976; 133: 940 – 943.
    8. Greil W., Haag H. etal. Effect of anticholinergics on tardive dyskinesia. Aeon-trolled discontinuation study //Br. J. Psychiatry.- 1984.-Vol. 145, N 9.- P. 304 – 310.
    9. Hardie, R.J., A.J. Lees, Neuroleptic-induced Parkinsons syndrome: clinical features and results of treatment with levodopa. J Neural Neurosurg Psychiatry, 1988. 51(6): p. 850-4.
    10. Janowsky D.S., Sekerke H.J., Davis J.M. Differential effects of amantadine on pseudo – Parkinsonism and tardive dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1973; 9: 37-38.
    11. Jeste D.V., Wyatt R.J. Prevention and management of tardive dyskinesia // J. Clin. Psychiatry.-1985.-Vol. 46, N4 (Sec. 2).-P. 14-18.
    12. Jeste D.V., Wyatt R.J. Therapeutic strategies against tardive dyskinesia: two decades of experience. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 803 – 816.
    13. Jimenez Jimenez F.J., Orti-ParejaM., Ayuso-Peralta L. Drug-indused parkin¬sonism in a movement disorders unit: a four-years survey. Parkinsonism Rel Disord., 1996. 2: p.145-149.
    14. Khot V., Egan M.F., Hyde T.M. Wyatt R.J. Neuroleptics and classic tardive dyskinesia / In: A.E. Lang, W.J.Weiner (Eds). Drug-induced movement disorders.-Mt. Kisco: Futura, 1992.-P.121-166.
    15. Klawans H.L Recognition and diagnosis of tardive dyskinesia // J. Clin. Psychiatry.- 1985.- Vol. 46, N 4 (Sec. 2).- P. 3 – 7.
    16. LernerV., Kaptsan A., MiodownikC. etal. Vitamin B6 in treatment of tardive dyskinesia: a preliminary case series studi//Clin. Neuropharmacol.-1999.-Vol. 22, N4,-P.-241 – 243.
    17. MarsdenC.D., Mindham R.H., MackayA.V. Extrapyramidal movement disor¬ders produced by antipsychotic drugs / In: P.B.Bradley (Ed.). Psychopharmacology and treatment of schizophrenia.- Oxford: Univ. Pr., 1986;
    18. Marti Masso J.F., Poza J.J. Drug-indused or aggravated parkinsonism: clin¬ical signs and the changing pattern of implicated drugs. Neurologia, 1996. 11(1): p.10-5.
    19. McEvoy J.P. A double – blind crossover comparison of antiparkinsonian drug therapy: amantadine versus anticholinergics in 90 normal volunteers, with an emphasis on differential effects on memory function. J Clin Psychiatry 1987; 48 (9, suppl): 20 – 23.
    20. McEvoy J.P., McCue M., Freter S. Replacement of chronically administered anticholinergic drugs by amantadine in outpatient management of chronic schizophrenia. Clin Theri 987; 9; 429-433.
    21. Oh JD, Chase TN. Glutamate – mediated striatal dysregulation and the patho-genesis of motoresponse complications in Parkinson,s disease. Amino Acids, 2002, 23, 133- 139.
    22. Patamianos G., Kellett J.M. Anticholinergic drugs and memory: the effects of benzhexol on memory in a group of geriatric patients. Br J Psychiatry 1982; 140: 470 -472.
    23. Pullen G.P., Best N.R., Maguire J.: Anticholinergic drug use – A common problem? Br Med J 1984; 289: 612 – 613.
    24. Rubey R.N., Arana G.W. Cognitive akathisia: clinical and theoretical aspects / In: A.B. Joseph, R.R.Young (Eds). Movement disorders in neurology and neuropsychia-try.-Blackwell Science, 1999.-P.84-88.
    25. Sachdev P. The epidemiology of drug-induced akathisia: part 1. Acute akathisia//Schizophr. Bull.-1996.-Vol. 21.-P.-431-449.
    26. Schreiber G., Avissar S., Umansky R. et al. Implications of muscarinic recep¬tor heterogeneity for research on tardive dyskinesia. In: Wolf ME, Mosnaim T, eds. Tardive Dyskinesia: Biological Mechanisms and Clinical Aspects. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1988: 23 – 28.
    27. Steen V.M., Lovlie R., MacEwan Т., McCreadie R.G. Dopamine D3receptor gene variant and susceptibility to tardive dyskinesia in schizophrenic patients. Mol Psychiatry 1997; 2: 86- 88.
    28. Victor M., Ropper A.H. Adams and Victors principles of neurology. 2001, New York: McGraw-Hill.
  • Изменение интервала QT на электрокардиограмме при применении антипсихотических препаратов (обзор литературы)

    Изменение интервала QT на электрокардиограмме при применении антипсихотических препаратов (обзор литературы)
    Резников М.К., Ширяев О.Ю.
    Воронежская государственная медицинская академия, кафедра психиатрии с наркологией

    Ключевые слова: интервал QT, нейролептики, ЭКГ, антипсихотики, электрокардиограмма, антипсихотические препараты, QT

    Данный обзор литературы посвящен проблеме удлинения интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) при приеме антипсихотических средств. Приводятся данные о влиянии на интервал QT как традиционных, так и новых антипсихотиков.

    В последние годы в медицинской литературе стала активно обсуждаться проблема влияния различных лекарственных препаратов на длительность интервала QT. Замечена четкая связь между удлинением интервала QT и развитием torsades de pointes (TdP) – полиморфной желудочковой тахиаритмии («пируэтной» тахикардии), которая может приводить к фибрилляции желудочков и внезапной смерти.

    Интервал QT – это время от начала комплекса QRS до конца зубца T. QT характеризует электрическую систолу желудочков и зависит от пола, возраста и частоты сердечных сокращений [Орлов В.Н., 2004]. Для сравнения интервала QT у разных пациентов или у одного человека в разное время используют различные формулы, одной из наиболее распространенных является формула Базетта, которая учитывает зависимость интервала QT от частоты ритма и позволяет определить так называемый корригированный (вычисленный) интервал QT (QTc) [Орлов В.Н., 2004; Meyer F.P., Geller J.C. 2004].

    Нормальным считается QTc менее 430 мс для мужчин и менее 450 мс для женщины, удлиненным – более 450 мс для мужчин и более 470 мс для женщин, значения 430–450 мс для мужчин и 450–470 мс для женщин признаются пограничными [1]. По мнению других авторов [Орлов В.Н., 2004] QTc считается патологическим, если превышает 420 мс. О высоком риске аритмий говорят, когда QTc превышает 500 мс [Meyer F.P., Geller J.C. 2004].

    При приеме антипсихотических препаратов (нейролептиков) описаны случаи увеличения интервала QTc [Whitchel H.J. et al., 2003], особенно у пожилых больных [Mackin P., Young A.H. 2005]. Факторами риска удлинения QT при применении антипсихотических средств являются женский пол, заболевания сердечно-сосудистой системы, гипокалиемия, назначение лекарственных средств, удлиняющих QT, наличие удлиненного QT в анамнезе [Justo D. et al., 2005; Stollberger C. et al., 2005; Gury C. et al., 2000]. Замечено, что смертность вследствие сердечно-сосудистой патологии среди лиц, страдающих шизофренией, достоверно выше таковой среди населения в целом [Gury C. et al., 2000]. Значительная часть внезапных смертей у этой категории больных может быть следствием TdP, индуцированной приемом антипсихотических препаратов.

    Отмечено, что влияние на длительность интервала QT характерно для большинства нейролептиков: тиоридазина, галоперидола, дроперидола, хлорпромазина, трифлуоперазина, флуфеназина, клозапина, рисперидона, амисульпирида, зипразидона, сертиндола, а также некоторых других. В наибольшей степени увеличивается интервал QT при приеме тиоридазина [Stollberger C. et al., 2005; Harrigan E.P. et al., 2004; Zareba W., Lin D.A., 2003], в том числе и при назначении небольших доз [Hartigan-Go K. et al., 1996]. На фоне его приема прирост интервала QTc составляет в среднем от 30 мс [Stollberger C. et al., 2005] до 35,6 мс [2]. Это увеличение по данным одних авторов носит дозозависимый характер [Strachan E.M. et al., 2004; LLerena A. et al., 2002], тогда как другие исследователи не обнаружили зависимости от дозы [Gottschalk L. et al., 1978]. В одной работе [LLerena A. et al., 2002] сообщается, что у 54% больных, получавших тиоридазин в терапевтических дозах, наблюдалось увеличение QTc интервала более 420 мс. Передозировка тиоридазина значительно чаще сопровождается удлинением QTc и нарушениями ритма, чем отравления хлорпромазином, трифлуоперазином, перициазином, галоперидолом, и флуфеназином [Buckley N. el al., 1995]. В связи с угрожающими жизни осложнениями тиоридазин разрешено использовать для лечения шизофрении только в случаях непереносимости или неэффективности других лекарственных средств [3].

    Удлиненный интервал QTc также отмечен у больных, получавших галоперидол [Cohen H. et al., 2001; Stollberger C. et al., 2005], причем достоверное, но не превышающее нормальных значений увеличение QTc вызывал прием даже пероральной разовой дозы 10 мг [Desai M. et al., 2003]. При внутримышечном введении 7,5 мг галоперидола происходло удлинение QTc в среднем на 5,1 мс [Harvey A.T. et al., 2004]. Описаны случаи TdP при парентеральном введении препарата [Hunt N., Stern T., 1995; Hassaballa H.A., Balk R.A., 2003], а также при его передозировке [Henderson R.A. et al., 1991]. При внутривенном введении галоперидол вызывал TdP даже у молодых больных без признаков заболеваний сердца [Di Salvo T., O’Gara P., 1995; O’Brien et al., 1999]. У пациентов с интервалом QTc более 521 мс внутривенное введение галоперидола вызывает TdP [Tisdale J.E. et al., 2001], причем у пациентов, ранее переносивших TdP, интервал QTc был больше, чем у пациентов, без TdP в анамнезе [Tisdale J.E. et al., 2001]. Как и большинству других антипсихотиков, галоперидолу свойственно дозозависимое действие: риск TdP при лечении галоперидолом значительно возрастает, если его суточная доза превышает 35 мг [Sharma N., 1998]. Подавляющее большинство случаев TdP зафиксировано при суточной дозе более 50 мг [Lawrence K., Nasraway S. 1997]. Однако описаны случаи TdP без предшествующего удлинения интервала QT при терапии галоперидолом в низких дозах. [Jackson T. et al., 1997].

    Удлиненный интервал QTc наблюдался у пациентов, получавших атипичные нейролептики, например, клозапин [Cohen H. et al., 2001; Rechlin T., 1994; Zahn T.P., Pickar D., 1993; Stollberger C. et al., 2005], причем описаны TdP и внезапные смерти при приеме клозапина в терапевтических дозах даже у соматически здоровых больных [Rechlin T., 1994; Zahn T.P., Pickar D., 1993; Hoehns J.D. et al., 2001].

    Описано незначительное увеличение интервала QTc (4 мс) при приеме рисперидона [Stollberger C. et al., 2005], без достоверных изменений дисперсии QTc [Yerrabolu M. et al., 2000]. При передозировке рисперидона (24 мг в сутки) регистрируются значительные изменения на ЭКГ [Brown K. et al., 1993], описан даже случай летального исхода, связанный с кардиотоксическим действием препарата [Kopala L. et al., 1998].

    Может увеличиваться интервал QTc при приеме зипразидона [Glassman A.H., Bigger J.T. Jr., 2001; Biswas A.K. et al., 2003]. Например, 11% больных получавших этот препарат имели QTc более 450 мс, но удлинения более 500 мс не отмечалось ни у одного из них. Аналогичные данные получены и в другой работе [Simpson G.M. et al., 2004] – при приеме зипразидона в средней дозе 129,9 мг/сут не отмечалось увеличения интервала QTc более 500 мс. В исследовании [Greco K.E., et al., 2005] удлинение QTc наблюдалось у 25% пожилых больных, получавших зипразидон внутримышечно, описано удлинение QTc свыше 500 мс. В то же время при передозировках зипразидона [Burton S. et al., 2000; House M., 2002; Insa Gomez F.J., 2005; Stollberger C. et al., 2005] не отмечалось удлинения QTc, на ЭКГ регистрировались незначительные нарушения внутрижелудочковой проводимости. У детей и подростков, получавших зипразидон, наблюдались достоверные изменения QTc интервала, в среднем на 28 мс, причем увеличение QTc не зависело от дозы препарата [Blair J. et al., 2005]. Описано [Minov C., 2004] удлинение QT до 482 мс при комбинированной терапии зипразидоном и кветиапином. Этот неблагоприятный эффект авторы связывают с тем, что вышеуказанные препараты метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450.

    При применении амисульпирида некоторые авторы [Agelink M.W. et al., 2001] не отмечают сдвигов интервала QTc, другие [Stollberger C. et al., 2005] регистрировали удлинение QTc в своих исследованиях. Описана синусовая брадикардия и удлинение интервала QTc у 25-летнего больного параноидной шизофренией при приеме амисульпирида в дозе 800 мг/сут, при снижении дозы до 600 мг/сут ЭКГ-показатели нормализовались [Pedrosa Gil F. et al., 2001]. При передозировках амисульпирида [Ward D.I., 2005; Musshoff F. et al., 2005; Isbister G.K. et al., 2006] отмечалось удлинение QTc интервала более 500 мс, у части больных возникла TdP, приведшая к летальному исходу.

    Достоверное удлинение интервала QTc описано при приеме сертиндола [Barnett A.A., 1996], вследствие чего маркетинг препарата в 1998 г. был приостановлен [4], однако в дальнейшем было установлено, что у пациентов, принимавших сертиндол, лишь в 1,6% случаев отмечалось удлинение QTc [Wilton L.V. et al., 2001]. Тем не менее позже при сравнении сертиндола с оланзапином и амисульпиридом [Agelink M.W. et al., 2001], рисперидоном [Azorin J.M. et al., 2006] было показано, что у пациентов, получавших сертиндол, достоверно выше был показатель QTc.

    Есть сведения о том, что может удлинять QTc атипичный антипсихотик кветиапин [Stollberger C. et al., 2005]. QTc увеличивается при передозировке кветиапина [Strachan P.M., Benoff B.A., 2006], причем это удлинение может быть значительным (618 мс) [Kurth J., Maguire G., 2004], но чаще не превышает 500 мс [Balit C.R., 2003]; передозировка кветиапина (2000 мг) у больного, получавшего рисперидон в качестве основной терапии, сопровождалась удлинением QTc до 537 мс [Beelen A.P., 2001]. Есть описание удлинения QTc и TdP у женщины, принимавшей низкие дозы кветиапина [Justo D. et al., 2005]. В другом исследовании наблюдалось удлинение интервала QT при передозировке кветиапина [Vivek S., 2004]. Также отмечены случаи удлинения QTc при совместном приеме кветиапина зипразидоном [Minov C., 2004], ловастатином [Furst B.A. et al., 2002].

    Относительно безопасным средством в плане возможного влияния на увеличение интервала QTc и развитие TdP является оланзапин. В литературе есть свидетельства того, что оланзапин не вызывает статистически значимого удлинения интервала QTc [Agelink M.W. et al., 2001; Stollberger C. et al., 2005; Breier A. et al., 2002; Meehan K.M. et al., 2002; Wright P. et al., 2001; Green B., 1999]. При приеме оланзапина в средней дозе 11,3 мг/сут не отмечалось увеличения интервала QTc более 500 мс [Simpson G.M. et al., 2004]. При приеме оланзапина описана нормализация интервала QTc, который был увеличен на фоне терапии клозапином [Cohen H. et al., 2001]. Однако описаны случаи удлинения QTc при приеме оланзапина с другими препаратами, увеличивающими QTc (ципрофлоксацин) [Letsas K.P. et al., 2006].

    Новый атипичный антипсихотик арипипразол в дозе 15 мг/сут. не вызывал значимых сдвигов QTc интервала [Pigott T.A. et al., 2003; Potkin S.G. et al., 2003; Kane J.M. et al., 2002], лишь при превышении терапевтической дозы наблюдалось дозозависимое удлинение интервала QTc [5].

    При лечении нейролептиками, удлиняющими QT-интервал рекомендуется контролировать показатели электролитного обмена, ЭКГ. При увеличении QTc-интервала более чем на 25% от исходных показателей рекомендуется снизить дозу нейролептика или прекратить терапию [Дробижев М.Ю., 2004]. Для купирования вызванной нейролептиками TdP эффективным оказывается сульфат магния [Hassaballa H.A., Balk R.A., 2003; Satoh Y. et al., 2000].

    Выводы:
    1.Подавляющее большинство антипсихотических средств способны удлинять интервал QTc на ЭКГ. Обычно это удлинение дозозависимо.
    2.Наиболее опасным в этом плане является тиоридазин.
    3.Относительно безопасны в плане удлинения QTc – оланзапин и арипипразол.
    4.При приеме нейролептиков необходим регулярный ЭКГ-контроль, особенно при наличии факторов риска.
    5.При лечении антипсихотическими средствами следует, по возможности, избегать назначения других препаратов, которые могут индуцировать удлинение интервала QTc.
    6.При увеличении QTc более 500 мс или более 25% от исходного необходимо решать вопрос о коррекции дозы или возможной смене препарата.

    Список литературы
    1.Committee for Proprietary Medicinal Products. Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular medicinal products. – London: CPMP, 1997.
    2.Physicians Desk Reference 56th edition. Medical Economics Company Inc., Montvale. – New-Jersy, 2002. – P. 2689.
    3.Novartis Gives Mellaril Black Box Warning to Alert MDs of Arrhythmia Risk. – Reuters Health. – Jul 26, 2000.
    4.Committee on Safety of Medicines-Medicines Control Agency. Suspension of availability of sertindole (serdolect). Current Problems in Pharmacovigilance. – 1999. – V. 25.
    5.Aripiprazole: new drug. Just another neuroleptic // Prescrire Int. – 2005. – V. 14(79). – P. 163–167.