• Электросудорожная терапия: редкие клинические показания к применению

    Ю.В. Быков, Р.А. Беккер

    Электросудорожная терапия (ЭСТ) – один из методов интенсивной биологической терапии, лечебное действие которого обусловлено индукцией генерализованного судорожного припадка, вернее, происходящими при этом вторичными изменениями в центральной нервной системе. В свою очередь, лечебный генерализованный эпилептический припадок при ЭСТ вызывается с помощью электрической стимуляции коры головного мозга посредством приложенных к голове электродов. Скоро будет отмечаться 80-я годовщина внедрения ЭСТ в практику, но и сегодня она широко используется во всем мире как один из наиболее эффективных методов биологической терапии при различных тяжелых психических заболеваниях, а также для лечения резистентных к терапии психических расстройств, в первую очередь большого депрессивного расстройства (БДР) в западных странах и шизофрении в странах Азии [64]. На сегодняшний день методика ЭСТ обладает очень внушительной доказательной базой, показывающей как высокую эффективность, так и безопасность метода [85]. [Читать далее…]

  • Индоклон (флуротил) – историческая альтернатива электросудорожной терапии. Ретроспективный клинический анализ

     

    Р.А.Беккер, Ю.В.Быков

    Введение

    Искусственное вызывание генерализованных припадков при лечении психических заболеваний имеет почти вековую историю. С помощью исследований, проведенных в 1930-х годах, обнаружено пониженное содержание глиальных клеток в головном мозге больных шизофренией и, напротив, резко повышенное количество этих клеток у больных эпилепсией (при посмертном исследовании). Тогда было сделано предположение, что, возможно, увеличение количества глии при помощи искусственного вызывания припадков может создать клиническое улучшение у больных шизофренией.

    Впервые индуцированные камфорой медикаментозные припадки были использованы для лечения психических заболеваний в 1934 г. венгерским врачом-неврологом Ласло Медуной (M.Fink, 2014). Однако данный способ имел множество недостатков: припадки, вызванные камфорой, были очень длительными и вызывали много осложнений. К тому же камфора вводилась внутримышечно, что замедляло всасывание препарата и не давало возможности точно прогнозировать время наступления припадка, его длительность и управлять им. В поисках лучшего и более управляемого агента для вызывания медикаментозных припадков Л.Медуна перепробовал множество препаратов, в том числе такие, как стрихнин, пикротоксин, кофеин. Наиболее подходящим с точки зрения надежности, управляемости и безопасности вызывания припадков оказался водорастворимый синтетический аналог части молекулы камфоры – кардиазол (коразол). Именно коразоловая методика вызывания медикаментозных припадков позднее стала очень популярна во всем мире (K.Cooper, M.Fink, 2014). [Читать далее…]

  • Генетика, анализ экспрессии генов подтверждают наличие ГАМК-дефицитов при шизофрении.

    25 июня 2007 года. Данные, полученные по нескольким направлениям исследований, в частности, при анализе экспрессии генов в посмертных тканях, говорят о том, что дефициты ГАМК-нейротрансмиссии тесно связаны с патофизиологией шизофрении. Три недавно вышедших публикации подкрепляют эту идею.

    Наиболее свежее из этих исследований, за авторством Френсин Бенес (Francine Benes) из Госпиталя McLean, Belmont, Massachusetts, опубликовано в PNAS 12 июня. В работе описываются специфичные для шизофрении и биполярного расстройства паттерны экспрессии генов, связанных с ГАМК-синтезирующим ферментом GAD67, в субрегионах и различных слоях гиппокампа. Исследователи предполагают, что информация о подобных эндофенотипах, различных по зональной экспрессии, может помочь различить разные корни, ведущие к схожей ГАМК-связанной дисфункции при шизофрении и биполярном расстройстве.
    [Читать далее…]

  • SRF: Глутаматный регулятор может стать альтернативой блокаторам рецепторов D2

    5 Мая 2007. Согласно результатам 2 фазы клинических исследований, оглашенным 1 апреля 2007 года на Международном Конгрессе по Исследованию Шизофрении в Колорадо Спрингс, разработанный Eli Lilly and Company агонист метаботропных глутаматных рецепторов эффективен в терапии шизофрении, причем в ходе исследования не было отмечено серьёзных побочных эффектов. О данном лекарстве еще рано говорить как о реальной альтернативе сегодняшним антипсихотикам, однако стоит отметить сам факт клинического испытания препарата, обнаруженного в ходе фундаментальных исследований, а не благодаря счастливой случайности, как это было ранее.

    Клинические исследования Eli Lilly, о которых рассказал Брюс Кинон (Bruce Kinon), стали возможны благодаря публикации 1998 года в журнале Science. Авторами статьи были Бита Могхадам (Bita Moghaddam) и Барбара Адамс (Barbara Adams), в то время работавшие в Йельском Университете. Как продемонстрировали исследовательницы, регулирование глутаматной нейротрансмиссии через метаботропные рецепторы глутамата (mGlu), особенно рецепторы типа 2 и 3, может обратить некоторые когнитивные нарушения и психотомиметические черты, вызываемые фенциклидином в животных моделях. (Moghaddam and Adams, 1998). [Читать далее…]

  • Глутаматная гипотеза шизофрении

    Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением функций N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. NMDA-рецепторы – основной подтип глутаматных рецепторов, они участвуют в генерации медленных возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП). Медленные ВПСП считаются критически необходимыми для осуществления сложных процессов, стоящих за такими явлениями, как ассоциативное обучение, рабочая память, поведенческая гибкость и внимание. Многие из этих функций при шизофрении нарушены. NMDA-рецепторы также играют ключевую роль в развитии нейрональных проводящих путей, в том числе в прунинге (усечении) связей между нейронами коры в пубертатном периоде. Следовательно, они представляют собой критический компонент процесса нейроразвития, и неправильное их функционирование может привести к шизофрении.
    [Читать далее…]

  • Нарушение PPI при шизофрении

    Нарушение PPI при шизофрении может служить предиктором снижения уровня функционирования в обществе

    26 декабря 2006. В мире, обрушивающем на нас нескончаемые потоки информации, многие рискуют пасть жертвами сенсорной перегрузки. К счастью, большинство из нас подсознательно отфильтровывает изрядную долю постороннего шума. Хороший пример – реакция испуга. Стоит подкрасться к ничего не подозревающему «добровольцу» и включить сирену – реакция будет незабываемой (или даже агрессивной – так что не пробуйте этого дома!). Но если за долю секунды до сигнала сирены прозвучит другой звук – даже едва заметный щелчок – реакция добровольца будет намного слабее. Это так называемое предимпульсное сдерживание (PrePulse Inhibition, PPI) рефлекса испуга – хорошо исследованное явление. Оно пробудило особый интерес у исследователей шизофрении, так как тесты раз за разом показывают, что способность к предимпульсному сдерживанию у больных нарушена – они реагируют на второй сигнал сильнее, чем здоровые испытуемые. У большинства специалистов по шизофрении не наблюдается разногласий относительно достоверности этого факта. Однако у них нет согласия относительно того, связан ли дефицит PPI хоть как-нибудь с другими симптомами шизофрении, либо с сопутствующими болезни когнитивным дефицитом и снижением уровня функционирования в обществе. Авторы статьи, опубликованной в этом месяце в журнале Archives of General Psychiatry, предполагают, что такая связь есть. В крупнейшем на данный момент исследовании PPI при шизофрении, Нил Свердлов, Дэвид Брафф (Neal Swerdlow, David Braff) и коллеги из Калифорнийского Университета в Сан-Диего обнаружили, что дефицит PPI не только связан с полом испытуемого, его медикаментозным режимом и курением, но также коррелирует с понижением функционального статуса.

    Свердлов с коллегами замерили реакцию испуга по движениям глазодвигательных мускулов у 103 больных шизофренией пациентов и у 66 здоровых лиц. В обеих группах ими было обнаружено, что реакция PPI на акустический стимул у мужчин сильнее, чем у женщин (что подтвердило хорошо задокументированный факт половой дифференциации этой реакции), а сила реакции зависит от предимпульсного интервала (наибольшее сдерживание происходит после ожидания в 120 мс, затем следуют интервалы в 60 и 30 мс). Хотя исследователи не нашли общего воздействия диагноза на PPI, последующий post-hoc анализ данных показал, что реакция PPI у больных шизофренией была снижена при использовании предимпульсного интервала длительностью 60 мс. Этот дефицит был небольшим, но статистически значимым.

    Благодаря многочисленности испытуемых, авторы смогли разделить их на подгруппы по различным признакам и выудить в результате анализа этих подгрупп статистически значимые данные. Интересно, что у не принимавших антипсихотических лекарств пациентов они обнаружили дефицит реакции PPI на всем диапазоне использованных предимпульсных интервалов (30, 60 и 120 мс). Эта находка подкрепляет высказываемое до этого многими исследователями мнение о том, что антипсихотики усиливают и нормализуют реакцию PPI при шизофрении. Полученные данные также наводят на мысль о том, что интервал 60 мс наименее чувствителен к воздействию лекарств, однако причина этого эффекта неясна. Авторы указывают, что 60 мс интервал находится на промежутке между малыми задержками, при которых информация обрабатывается бессознательно, и большими задержками, при которых происходит ее сознательная обработка. «Теоретические модели предполагают, что эта переходная зона между сознательно доступной и бессознательной обработкой данных особенно важна для регулирования содержания сознания и данный временной промежуток может быть наиболее уязвим при психопатологических состояниях» — отмечают авторы. Говоря кратко, специфический дефицит реакции PPI у принимающих антипсихотики пациентов при интервале длительностью 60 мс может свидетельствовать об особенной роли данного интервала в патологии заболевания.

    Свердлов с коллегами обнаружили статистически значимое нарушение PPI на всем диапазоне интервалов у некурящих пациентов по сравнению с некурящими здоровыми испытуемыми. Хотя эффекты от воздействия никотина и курения трудно проконтролировать (существуют индивидуальные различия в чувствительности никотиновых рецепторов, а также во времени после последней выкуренной перед тестом сигареты, истории курения, количестве выкуриваемых сигарет), результаты поддерживают утверждение о том, что никотин повышает PPI. К тому же реакция PPI была значительно сильнее у более активных курильщиков.

    Что же касается отношения PPI  и других симптомов, исследователи произвели сравнение PPI в самом чувствительном 60 мс интервале с набором клинических показателей и не нашли значительной корреляции с доменами симптомов, как позитивных (по шкале SAPS), так и негативных (по шкале SANS). Исследователи опять разбили данные на подгруппы в попытке добыть хоть какие-нибудь значимые корреляции. Они сравнили PPI по половому признаку, по принадлежности испытуемых к верхней и нижней четверти в тестах SAPS и SANS или по комбинации баллов SAPS и SANS. Ни одно из этих сравнений не показало значительной связи. Также не было обнаружено связи между PPI и индексами нейрокогнитивного функционирования, такими как California Verbal Learning Test и Wisconsin Card Sorting Test.

    Однако анализ показал значительную корреляцию PPI с результатом по Шкале Общей Функциональной Оценки (GAF) – значения GAF были выше у пациентов с наиболее сильной реакцией PPI. Сравнивая реакцию PPI пациентов, исследователи обнаружили, что четверть («квартиль»)  пациентов с наивысшими значениями PPI имеет значительно более высокие показатели GAF и LIL (Level of Independent Living scale – шкала Уровня Независимой Жизни) по сравнению с пациентами из низшей квартили. Эти результаты подтверждают вывод о пользе PPI в качестве суррогатного, или эндофенотипного показателя для изучения шизофрении, в особенности для изучения способности больных функционировать в обществе. Но тут мы наталкиваемся на серьезную загвоздку – дело в том, что это исследование, как и предыдущие, показало, что атипичные антипсихотики более эффективно «нормализуют» реакцию испуга. «Так как подавляющее число пациентов с шизофренией в настоящее время лечится атипичными нейролептиками, возможно, дефициты предимпульсного сдерживания в данной когорте населения будут встречаться все реже» — пишут авторы.
    Tom Fagan

    Ссылка на публикацию: Swerdlow NR, Light GA, Cadenhead KS, Sprock J, Hsieh MH, Braff DL. Startle gating deficits in a large cohort of patients with schizophrenia. Arch Gen Psych. December, 2006;63:1325-1335.

     Перевод CopperKettle

  • Интервью Дэвида Льюиса сайту schizophreniaforum.org

    Интервью Дэвида Льюиса (David Lewis), данное сайту «Форум Исследований Шизофрении» 7 апреля 2006 года.
    Интервьюер — Габриэль Стробел (Gabrielle Strobel)

    В сфере нейрофизиологии еще не преодолена пропасть между уровнем системных исследований нейронной функции и уровнем молекулярно-генетических исследований, которые стали возможны с появлением мышиных моделей. Пытаясь объединить эти столь различные аналитические уровни с помощью разнообразных подходов, Дэвид Льюис уже оставил заметный след в науке. Его работа положила начало гипотезе, описывающей процесс того, как нарушения на молекулярном уровне — имеется в виду нейротрофинная передача сигналов — переходят на уровень клеточный — здесь нарушения касаются определенных типов ингибиторных префронтальных нейронов — и приводят к отклонениям в сетевых характеристиках, необходимых для функционирования рабочей памяти — а рабочая память является одним из когнитивных доменов, затрагиваемых шизофренией. И хотя здесь нет прямой связи, не говоря уж о строгом доказательстве того, что эти факты действительно объясняют часть механизма шизофрении, исследования Льюиса обрели популярность – ведь это убедительная попытка подойти к изучению болезни, сочетая современные и классические методы. [Читать далее…]

  • Are You Reelin in the Years? Not without Alternative Splicing.

    25 августа 2005. Узнаете ли вы бриллиант, когда он окажется у вас в руках? Только при помощи долговременной потенциации (LTP) – способности нейронов последовательно усиливать ответную реакцию на  учащающиеся стимулы.  LTP является ключевым механизмом памяти, а к ухудшению памяти приводит, помимо прочих факторов, и бета-амилоид (см. заметку на сайте Alzheimer Research Forum) — пептид, формирующий  нерастворимые бляшки в мозге при болезни Альцгеймера (AD). В прошлый четверг журнал «Neuron» опубликовал статью Джоахима Герца и коллег, которые обнаружили, что два других связанных с болезнью Альцеймера белка – рилин и рецептор ApoER2 – участвуют в процессе долговременной потенциации. Соединение этих белков, зависящее от альтернативного сплайсинга гена ApoER2, вызывает фосфорилирование N-метил-D-аспартатного (NMDA) типа глутаматных рецепторов, участие которых в долговременной потенциации и формировании памяти демонстрировалось неоднократно.  ApoER2, конечно же, связывается с аполипоптоеином Е, а именно его ApoE-ε4 вариантом, который наиболее сильно ассоциирован с риском наступления поздней формы болезни Альцгеймера (См. вводную информацию по ApoE  на сайте Alzheimer Research Forum). Рилин, еще один лиганд ApoER2, регулирует миграцию нейронов в период развития. Но он экспрессируется в мозге и у взрослых. Более того, недавно вышедшие данные показывают, что рилин-производящие клетки Кахаля-Ретциуса, вероятно, первыми страдают при наступлении болезни Альгеймера. Так какова же конкретная роль рилина во взрослом мозге? [Читать далее…]

  • И включаем, и выключаем. Метилирование ДНК, гены и пластичность.

    22 Марта 2007 года. Подавление экспрессии генов посредством метилирования ДНК обеспечивает передачу паттернов генетической активности следующему клеточному поколению при митозе. Но две недавно вышедшие статьи поддерживают идею о связи процессов метилирования ДНК в терминально дифференцированных клетках с синаптической пластичностью и формированием памяти. Авторы Кортни Миллер и Дэвит Свит из Университета Алабамы, штат Бирмингем, сообщают в номере журнала «Нейрон» от 15 марта о том, что активность ДНК-метилазы резко возрастает у животных при запоминании новой информации и что это приводит к снижению экспрессии генов, подавляющих процессы памяти. Они также сообщают, что активация гена протеина рилин, который способствует перестройке синаптических связей, а также связан с патологическими процессами при шизофрении, усиливается при формировании памяти, причем усиливает ее не кто иной как деметилазы – энзимы, освобождающие ДНК от метильных групп. Эти находки позволяют предположить, что метилирование и деметилирование играют ключевую роль в процессах запоминания и хранения информации. Подобная идея поддерживается данными группы Эрминио Коста из Университета города Иллинойс, штат Чикаго. Они обнаружили, что деметилирование генов рилина и еще одного белка, глутаматдекарбоксилазы весом 67 kDa, может быть вызвано у мышей применением небольших молекул, вмешивающихся в процессы упаковки ДНК в ядре.  Данная находка опубликована в онлайновом выпуске PNAS от 11 марта. Оба новых исследования способны не только изменить наше представление о формировании памяти, они говорят о том, что считавшийся некогда перманентным процесс метилирования ДНК в нейронах является динамическим и может быть использован в целях терапии.  [Читать далее…]

  • И включаем, и выключаем. Метилирование ДНК, гены и пластичность.

    22 Марта 2007 года. Подавление экспрессии генов посредством метилирования ДНК обеспечивает передачу паттернов генетической активности следующему клеточному поколению при митозе. Но две недавно вышедшие статьи поддерживают идею о связи процессов метилирования ДНК в терминально дифференцированных клетках с синаптической пластичностью и формированием памяти. Авторы Кортни Миллер и Дэвит Свит из Университета Алабамы, штат Бирмингем, сообщают в номере журнала «Нейрон» от 15 марта о том, что активность ДНК-метилазы резко возрастает у животных при запоминании новой информации и что это приводит к снижению экспрессии генов, подавляющих процессы памяти. Они также сообщают, что активация гена протеина рилин, который способствует перестройке синаптических связей, а также связан с патологическими процессами при шизофрении, усиливается при формировании памяти, причем усиливает ее не кто иной как деметилазы – энзимы, освобождающие ДНК от метильных групп. Эти находки позволяют предположить, что метилирование и деметилирование играют ключевую роль в процессах запоминания и хранения информации. Подобная идея поддерживается данными группы Эрминио Коста из Университета города Иллинойс, штат Чикаго. Они обнаружили, что деметилирование генов рилина и еще одного белка, глутаматдекарбоксилазы весом 67 kDa, может быть вызвано у мышей применением небольших молекул, вмешивающихся в процессы упаковки ДНК в ядре.  Данная находка опубликована в онлайновом выпуске PNAS от 11 марта. Оба новых исследования способны не только изменить наше представление о формировании памяти, они говорят о том, что считавшийся некогда перманентным процесс метилирования ДНК в нейронах является динамическим и может быть использован в целях терапии. 

    Метилирование и память.
    Идея о связи памяти с ковалентной модификацией хроматиновой структуры ДНК не нова. Было известно, что синаптическая передача сигналов связана с ацетилированием гистонов, образующих скелет, на который плотно навивается молекула ДНК. Свит с коллегами уже демонстрировали вызываемое активацией NMDA рецепторов ацетилирование гистона H3 (Levenson et al., 2004). Ацетилирование ведет к ослаблению сродства гистонов нуклеиновым кислотам и открывает доступ к ДНК другим белкам, в том числе и тем, что связаны с активацией генов. Действительно, гистон-ацетилтрансферазная (HAT) активность CREB-связывающего белка (CREBBP), ключевого транскрипционного фактора нейронов, увязывалась с воздействием данного протеина на запоминание информации. Также было известно об усилении долговременной памяти при использовании ингибиторов гистон-дезацетилаз, приводящему к ускоренному  ацетилированию гистонов.

    Миллер и Свит задались вопросом – если гистон-зависимое подавление экспрессии генов может играть роль в регулировке процессов памяти, не приведет ли метилирование ДНК к подобному эффекту? Хотя метилирование ДНК в целом рассматривалось как механизм поддержания паттернов активности генов при прохождении митоза и при развитии, отмечалась высокая активность метилаз во взрослом мозге млекопитающих, несмотря на то, что большинство клеток мозга являются неделящимися. И поскольку метилирование ДНК может подавлять экспрессию генов, частично посредством воздействия на дезацетилазы гистонов, нельзя было отвергать возможность связи метилаз с регуляторными процессами в нейронах.

    Для проверки специфической роли метилирования в процессах памяти, Свит и коллеги обрабатывали срезы гиппокампа ингибиторами ДНК-метилтрансфераз (DNMT). Они обнаружили, что это предотвращает начало процессов долговременной потенциации – укрепления синаптических связей в ответ на нейронную активность. Долговременная потенциация лежит в основе механизмов памяти и обучения.  Ими было также обнаружено то, что ингибиторы снижали степень метилирования ДНК рилина, тем самым демонстрируя обратимость метилирования. Результаты экспериментов были опубликованы в прошлом году (Levenson et al., 2006). На этот раз, Миллер и Свит пошли дальше, решив пронаблюдать за изменениями паттернов метилирования у живых мышей в модели обучения contextual fear conditioning, когда животные учатся ассоциировать определенное местоположение с неприятным стимулом, таким как слабое шоковое воздействие.

    Исследователи сообщают, что в гиппокампах мышей мРНК-уровни метилаз DNMT3A и DNMT3B, чьей ролью считается de-novo метилирование, значительно выросли после контекстного обусловливания страха. Более того, поведение мышей, получавших DNMT-ингибиторы, отражало вероятные затруднения процессов обучения. Оказавшись в обстановке, которая должна была вызывать страх, эти мыши замирали гораздо реже контрольных животных.

    Как могло метилирование ДНК повлиять на память мышей? ДНК содержит слишком много участков, способных легко подвергаться метилированию, поэтому Миллер со Свитом решили взглянуть прежде всего на метилирование генов, известных своей ролью в процессах запоминания. Сначала они рассмотрели участок подавляющего процессы памяти протеина фосфатазы 1 (PP1). Снижение экспрессии этого гена могло бы усилить память. И действительно, исследователи обнаружили, что спустя 1 час после контекстуального обусловливания страха степень метилирования промоторов PP1 выросла более чем в 100 раз и мРНК уровни PP1 в регионе гиппокампа CA1 претерпели слабое, но статистически значимое снижение. Данный эффект проявлялся в мозгу животных лишь при сочетании новизны контекста и слабого шокового воздействия на лапки. Поодиночке эти стимулы не оказывали никакого воздействия на метилирование, следовательно, метилирование гена PP1 происходит только при настоящем обучении.  Что интересно, ингибиторы DNMT значительно увеличили процент неметилированных промоторов PP1, что говорит о равной важности как метилирования, так и деметилирования в регуляции процессов памяти.

    Для оценки роли деметилирования, Миллер и Свит измерили воздействие обучающей задачи на ДНК рилина. Они обнаружили, что через час после выполнения задачи, метилирование промотора рилина уменьшилось, а уровни мРНК рилина выросли почти вдвое. Ингибиторы DNMT привели к еще более сильному деметилированию ДНК рилина. Хотя принято считать, что метилирование участков ДНК в общем является постоянным, приведенные исследования говорят о том, что в по крайней мере в нейронах этот процесс является более динамичным.

    Роль гистонов.
    Во второй рассматриваемой нами статье, Эрминио Коста и коллеги описывают несколько отличный подход к изучению деметилирования гена рилина. Они исследовали подавление экспрессии рилина и GAD67 у мышей, вызванное хроническим приемом метионина, донора метильных групп. Подавление экспрессии этих двух генов в данных условиях объясняется усиленным метилированием, которое ведет к активации дезацетилаз гистонов (HDACs), которые в свою очередь повышают сродство гистонов к ДНК и предотвращают его связь с белками, необходимыми для инициации транскрипции. Первый автор статьи Эрбо Донь и его коллеги заинтересовались, что случится, если они предотвратят деацетилирование гистонов.

    Неделю кормив мышей метионином, Донь с коллегами дали животным ингибиторы HDAC и изучили полученный паттерн метилирования ДНК. Исследователи обнаружили, что в присутствии ингибиторов деметилирование двух генов ускорилось, судя по снижению числа промоторов, иммунопреципитировавших совместно с MeCP2 — белком, который связывается с метилированными участками ДНК. Исследователи предполагают, что быстрое деметилирование могло быть как результатом ингибирования метилазы, так и следствием предположительной активности деметилазы, но они склоняются к последнему варианту, потому что ингибитор DNMT не оказал влияния на степень деметилирования.

    В сумме, эти находки указывают на существование динамического процесса метилирования\деметилирования, связанного с синаптической пластичностью и формированием памяти. «Неизвестный на данный момент сигнальный путь ведет к клеточному ядру и активирует деметилазы и ДНК-метилтрансферазы. В результате происходит деметилирование позитивных регуляторов памяти, таких как рилин. Гистон-ацетилтрансферазы получают возможность ацетилировать деметилированные гены, высвобождая их из плена транскрипционного подавления, вызванного метилированием. Это вызывает транскрипционную активацию гена рилина и, вероятно, других генов, активирующих процессы памяти. Одновременно, ДНК-метилтрансферазы воздействуют на негативные регуляторы памяти, такие как PP1, с целью их транскрипционного подавления,» — пишут Миллер и Свит.

    Этот новый регуляторный механизм, пусть пока малопонятый, может дать улики в поиске причин различных неврологических и психиатрических заболеваний, таких как синдром ломкой X-хромосомы, синдром Ретта, и аутизм, связь которых с метилированием ДНК уже предполагалась. Он также может открыть новые пути исследования механизмов шизофрении, при которой существуют некоторые свидетельства усиленной активности метилаз, повышенного метилирования промоторов рилина и GAD67, и снижения количества этих двух белков в префронтальной коре больных (Guidotti et al., 2000; Grayson et al., 2006). Улучшенное понимание динамики процессов метилирования и деметилирования может привести к новым методам терапии, наподобие предложенных недавно Джонатаном Ливенсоном (Levenson, 2007).

    Том Фаган.

    Ссылки на статьи:
    Miller CA, Sweatt JD. Covalent modification of DNA regulates memory formation. Neuron. 2007, March 15;53:857-869. Abstract

    Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. Histone hyperacetylation induces demethylation of reelin and 67-kDa glutamic acid decarboxylase promoters. PNAS. 2007, March 13;104:4676-468. Abstract; free fulltext.

    Перевод CopperKettle