Также появилось интересное сообщение про прецизионное использование уже существующего препарата в мышиной модели шизофрении, связанной с геном ARHGAP10
Ученые из Нагойского университета сообщают о том, что применение препарата фасудил в новой мышиной модели шизофрении позволило обратить вспять два нарушения, которые могут быть связаны с развитием заболевания: снижение плотности дендритных шипиков на пирамидальных нейронах медиальной префронтальной коры и когнитивные отклонения, возникающие после приёма метамфетамина.
Созданная животная модель содержит мутацию в мышином аналоге человеческого гена ARHGAP10, причем эта мутация повторяет по своему характеру мутацию, выявленную у одного японского пациента с шизофренией в ходе крупного генетического исследования, осуществленного в 2020 году большой группой японских ученых. Исследование, в которое было включено 2940 пациентов с шизофренией и 2402 здоровых добровольца, выявило статистически значимую ассоциацию генетических изменений под названием «вариации числа копий», затрагивающих белок-кодирующую (экзонную) часть гена ARHGAP10, с заболеванием. Чтобы лучше понять механизмы развития болезни при повреждениях гена ARHGAP10, ученые попытались выбрать наиболее полезную для этой цели мутацию.
Продуктом гена ARHGAP10 является белок, регулирующий активность ферментов под названием Rho-ГТФазы. Ферменты, принадлежащие к этому семейству, регулируют механизмы сборки-разборки внутриклеточного актинового каркаса и посредством этого влияют на большое количество процессов – таких, как обеспечение полярности клетки, транспорт везикул, осуществление клеточного цикла и транскрипции генов.
Одним из белков, на которые воздействует ARHGAP10, является белок RhoA. Авторы выдвинули гипотезу, согласно которой некоторые молекулы, расположенные ниже RhoA в цепочке взаимодействий, могут послужить удобными мишенями для фармакологической терапии. Их внимание привлекла Rho-ассоциированная киназа (ROCK), поскольку активация сигнального пути RhoA/ROCK запускает процессы, которые теоретически могут предрасполагать к развитию шизофрении – например, при травмах головного мозга этот сигнальный путь может предрасполагать к гибели нейронов, ликвидации нейрональных соединений, потере синапсов.
Активация цепочки RhoA/ROCK была отмечена и в новой мышиной модели. «Сигнальный каскад ROCK стимулирует процессы усыхания и дестабилизации дендритных шипиков», - пояснил главный исследователь Ринако Танака (Rinako Tanaka) из Высшей медицинской школы при Нагойском университете. «Это важно, поскольку когнитивные отклонения, наблюдаемые при шизофрении, ассоциированы с изменением морфологии шипиков».
Применение препарата фасудил, ингибирующего фермент ROCK, привело к восстановлению плотности дендритных шипиков на пирамидных нейронах в медиальной префронтальной коре – области мозга, играющей роль в поддержании внимания и обеспечении работы долговременной памяти. Мыши, у которых из-за приема метамфетамина развились когнитивные нарушения, после назначения фасудила продемонстрировали улучшение показателей в тестах на визуальное распознавание объектов.
«Полученные результаты улучшили наше понимание того, как именно фермент ROCK вызывает нейропатологические нарушения формы дендритных шипиков, и как именно мутации гена ARHGAP10, ассоциированные с шизофренией, предрасполагают к развитию когнитивных нарушений в случае приема метамфетамина», - сообщил Ринако Танака. «Изучение Rho-киназного каскада может привести к созданию новых методов для лечения пациентов с шизофренией, в том числе пациентов с мутациями гена ARHGAP10. Ингибиторы Rho-киназ, такие как фасудил, либо препараты, действующие на последующие звенья цепочки, могут в будущем составить часть терапевтического инструментария при этом заболевании».