Сообщений в теме: 4

[CopperKettle]

Механизмы когнитивных нарушений при диабете первого типа

 

Любопытная статья опубликована в журнале Diabetologia (импакт-фактор высокий: 10). Как пишут авторы во вступлении, их заинтересовало то, что у детей с диабетом первого типа иногда отмечаются нарушения когнитивных способностей в отсутствие повреждений сосудистой системы. Согласно одной из гипотез, болезнь действует на мозг опосредованно, нарушая работу гормональной системы «гипоталамус-гифофиз-кора надпочечников» - так называемой «оси HPA», регулирующей реакции стресса.

 

По словам авторов, им удалось продемонстрировать на крысиной модели детского диабета 1 типа, что нарушения памяти, связанные с дисфункцией гиппокампа, по всей видимости, вызываются избыточной активностью фермента 11β-HSD1 (кортизонредуктазы). Этот гормон способен катализировать как преобразование кортизона в кортизол – основную форму стрессового гормона в человеческом организме, так и обратную реакцию – преобразование кортизола в более слабый гормон кортизон. В своей предыдущей работе авторы уже показали, что повышение концентрации глюкокортикоидных гормонов в организме детей с диабетом обусловлено не только скоростью секреции данных веществ, но и активностью фермента 11β-HSD1.

 

Ингибирование активности фермента с помощью препарата UE2316 предотвратило развитие нарушений памяти, связанных с дисфункцией гиппокампа у молодых крыс, страдающих диабетом. Внесение избыточного количества глюкозы в питательную среду, содержащую срезы гиппокампа, приводило к значительному повышению активности 11β-HSD1. Авторы предполагают, что повышение концентрации сахара напрямую влияет на активность фермента, поскольку при симуляции недостатка инсулина, осуществленной с помощью генетического нокдауна инсулинового рецептора в гиппокампе либо посредством изменений концентрации инсулина в питательном растворе, изменения активности 11β-HSD1 не наблюдалось.

 

Авторы заключают, что 11β-HSD1 может стать фармакологической мишенью: препараты, воздействующие на активность фермента, можно опробовать в качестве средств терапии когнитивных нарушений при диабете.

 

Оригинальная публикация: Memory deficits in a juvenile rat model of type 1 diabetes are due to excess 11β-HSD1 activity, which is upregulated by high glucose concentrations rather than insulin deficiency (Brossaud et al., 2023)

[CopperKettle]

Оказывается, это я написал статью в Википедии про этот фермент в 2009 году. Я тогда еще добавил раздел "клиническое значение", который дошел до нас в неизменном виде из глубины веков. Интересно, какие новые обзоры появились на эту тему за прошедшие 14 лет.
 

При длительном избыточном воздействии глюкокортикоидов на мозг — при старении, при болезни Кушинга, при болезни Альцгеймера, при депрессиях — отмечается снижение когнитивной функции и памяти. В одном из исследований говорится о том, что в гиппокампе, коре мозга и мозжечке человека заметна экспрессия 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, а не 2-го. В связи с этим предполагается возможная роль ингибиторов фермента в качестве средства, снижающего концентрацию кортизола в нервных тканях и тем самым противостоящего данному негативному эффекту.^[7]

Также выявлено, что редкий гаплотип гена HSD11B1 ассоциирован с шестикратно повышенным риском развития спорадической болезни Альцгеймера, причём данная вариация гена снижает транскрипцию гена на 20 % по сравнению с распространённым в популяции типом гена.^[8]

[CopperKettle]

Упрощенная иллюстрация из исследования с крысами. "В мозге происходит преобразование неактивной формы гормона в активную (кортизол) с помощью фермента 11β-HSD1."

 

 

[CopperKettle]

Интересно: оказывается, существует препарат карбеноксолон, ингибирующий кортизонредуктазу. Цитата из английской Википедии:
 

Carbenoxolone has also been investigated for nootropic effects.^[5] This research started from an observation that long-term exposure to glucocorticoids may have negative effects on cognition. Carbenoxolone may decrease the amount of active glucocorticoid in the brain, because the drug inhibits 11β-HSD, an enzyme which regenerates cortisol, an active glucocorticoid, from inactive cortisone.

 

In the research trial investigating this use of carbenoloxone, it was shown that the drug improved verbal fluency in elderly healthy men (aged 55–75). In type 2 diabetics aged 52–70, the drug improved verbal memory. However, potassium-sparing diuretic amiloride was co-administered with carbenoxolone, since carbenoxolone used by itself may cause hypertension by increasing cortisol in the kidneys.

 

 

 

P.S. И обзор 2022 года в открытом доступе: Effect of Glucocorticoid and 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Type 1 (11β-HSD1) in Neurological and Psychiatric Disorders

 

There is early evidence that 11β-HSD1 modulators may be useful pharmacotherapies for clinical improvement in psychiatry and neurology; however, more research is required.

[CopperKettle]

Возможно, этот же фермент гиперактивен и при алкоголизме. Запостил в блоге.

 

(научная публикация в журнале Neurobiology of Stress, импакт-фактор 7)

Маркер концентрации кортизола в мозге при алкогольной зависимости: пилотное исследование

Группа ученых из Йельской школы медицины впервые применила недавно созданный ПЭТ-радиотрейсер [18F]AS2471907 для исследования мозга пациентов с алкогольной зависимостью. Новый меченый изотопом маркер связывается с ферментом под названием «кортизонредуктаза» (11β-HSD1), который регенерирует кортизол, гормон стресса, в тканях мозга.

Кортизол необходим для борьбы со стрессом, но хронически повышенные уровни кортизола дают обратный эффект, истощая организм и нарушая мышление: ярко выраженным примером является синдром Кушинга. Повышенная активность кортизонредуктазы, приводящая к хроническому повышению концентрации кортизола в мозге, предположительно играет роль в развитии когнитивных нарушений при диабете 1 типа.

В исследовании участвовало 9 добровольцев с умеренным либо выраженным алкоголизмом (5 мужчин и 4 женщины, средний возраст – 38 лет, потребление алкоголя – 52.4 стандартных доз в неделю, среднее количество алкогольных дней в неделе – 5.8) и 12 членов контрольной группы (8 мужчин и 4 женщины, средний возраст – 29 лет, среднее потребление – 2.8 стандартных доз в неделю, всего 1.3 алкогольных дней в неделе). Одна стандартная доза алкоголя содержится в 44 мл водки или 145 мл столового вина.

Сканирование показало, что у пациентов с алкоголизмом наблюдается повышенное связывание маркера в миндалевидном теле мозга, а также в передней поясной коре, гиппокампе, вентромедиальной префронтальной коре и хвостатом ядре.

В научной литературе существуют сообщения о повышенных уровнях кортизола в крови пациентов с алкоголизмом. Опубликованное исследование позволяет предположить, что приём алкоголя нарушает не только работу оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», но и сбивает гормональный фон в тканях мозга.

К недостаткам исследования относится новизна радиомаркера, не позволяющая с уверенностью судить, насколько точно его связывание отражает активность фермента; малочисленность исследованных групп добровольцев и заметная разница в возрасте между пациентами и здоровыми членами контрольной группы. Авторы также указывают, что не производили измерения уровней кортизола в крови участников.