Кто-то постил ссылку на Википедию английскую, вот машинный перевод, может кому-нибудь интересно:
Мне понравилась статья. 
Ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина-дофамина (SNDRI), также известный как ингибитор тройного обратного захвата (TRI), представляет собой тип препарата, который действует как комбинированный ингибитор обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина, норадреналина и дофамина. Он делает это путем одновременного ингибирования переносчика серотонина (SERT), переносчика норадреналина (NET) и переносчика дофамина (DAT) соответственно. Ингибирование обратного захвата этих нейротрансмиттеров увеличивает их внеклеточные концентрации и, следовательно, приводит к увеличению серотонинергической, адренергической и дофаминергической нейротрансмиссии. Встречающийся в природе и сильнодействующий кокаин SNDRI широко используется в рекреационных целях и часто незаконно из-за эйфорического эффекта, который он производит.
Другие SNDRI были разработаны в качестве потенциальных антидепрессантов и методов лечения других расстройств, таких как ожирение, кокаиновая зависимость, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и хроническая боль. Они являются продолжением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), в результате чего добавление дофаминергического действия, как полагают, может повысить терапевтический эффект. Тем не менее, повышенные побочные эффекты и потенциал злоупотребления являются потенциальными проблемами этих агентов по сравнению с их аналогами СИОЗС и СИОЗСН.
SNDRI похожи на неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), такие как фенелзин и транилципромин, в том, что они усиливают действие всех трех основных нейротрансмиттеров моноаминов. Они также похожи на серотонин-норадреналин-дофамин-высвобождающие агенты (SNDRA), такие как MDMA («экстази») и α-этилтриптамин (αET) по той же причине, хотя они действуют по другому механизму и имеют различные физиологические и качественные эффекты.
Хотя их основные механизмы действия заключаются в том, что они являются антагонистами NMDA-рецепторов, кетамин и фенциклидин также являются SNDRI и также встречаются как наркотики злоупотребления.
Показания к применению
Депрессия
Большое депрессивное расстройство (БДР) является основной причиной, поддерживающей необходимость развития SNDRI. [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10] По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессия является основной причиной инвалидности и 4-м ведущим фактором, способствующим глобальному бремени болезней в 2000 году. По прогнозам, к 2020 году депрессия займет 2-е место в рейтинге DALY. [11]
По оценкам, около 16% населения страдают от большой депрессии, а еще 1% страдает от биполярного расстройства, один или несколько раз в течение жизни человека. Наличие общих симптомов этих расстройств в совокупности называется «депрессивным синдромом» и включает в себя длительное депрессивное настроение, чувство вины, тревогу и повторяющиеся мысли о смерти и самоубийстве. [12] Также могут возникать другие симптомы, включая плохую концентрацию, нарушение ритмов сна (бессонница или гиперсомния) и сильную усталость. У отдельных пациентов наблюдаются различные подмножества симптомов, которые могут меняться в течение заболевания, что подчеркивает его многогранный и неоднородный характер. [6] Депрессия часто очень сочетается с другими заболеваниями, например, сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, [13] инсульт), [14] диабетом, [15] раком, [16] депрессивными субъектами склонны к курению, [17] злоупотреблению психоактивными веществами, [18] еде расстройства, ожирение, высокое кровяное давление, патологическая зависимость от азартных игр и интернет-зависимость [19] и в среднем имеют на 15-30 лет более короткую продолжительность жизни по сравнению с населением в целом. [14]
Большая депрессия может возникнуть практически в любое время жизни в зависимости от генетической предрасположенности и предрасположенности к развитию во взаимодействии с неблагоприятными жизненными событиями. Несмотря на то, что это распространено среди пожилых людей, в течение последнего столетия средний возраст первого эпизода упал до ~ 30 лет. Тем не менее, депрессивные состояния (с немного отличающимися характеристиками) в настоящее время часто выявляются у подростков и даже детей. Дифференциальная диагностика (и лечение) депрессии в молодых популяциях требует значительной осторожности и опыта; Например, очевидная депрессия у подростков может позже перерасти в продромальную фазу шизофрении. [6]
Трудоспособность, семейные отношения, социальная интеграция и забота о себе серьезно нарушены. [6]
Генетический вклад оценивается в 40-50%. Тем не менее, комбинации нескольких генетических факторов могут быть вовлечены, потому что дефект в одном гене обычно не может вызвать многогранные симптомы депрессии. [12]
Фармакотерапия
Остается потребность в более эффективных антидепрессантах. Хотя две трети пациентов в конечном итоге реагируют на лечение антидепрессантами, одна треть пациентов реагирует на плацебо [20], и ремиссия часто бывает субмаксимальной (остаточные симптомы). Помимо рецидива после лечения, депрессивные симптомы могут даже повторяться в ходе длительной терапии (тахифилаксия). Кроме того, все доступные в настоящее время антидепрессанты вызывают нежелательные побочные эффекты, и новые агенты должны быть избавлены от неприятных побочных эффектов как первого, так и второго поколения. [6]
Еще одним серьезным недостатком всех антидепрессантов является необходимость длительного приема до достижения максимальной терапевтической эффективности. Хотя некоторые пациенты проявляют частичный ответ в течение 1-2 недель, в целом следует считаться с задержкой в 3-6 недель до достижения полной эффективности. В целом, эта задержка начала действия объясняется спектром долгосрочных адаптивных изменений. К ним относятся десенсибилизация рецепторов, изменения в каскадах внутриклеточной трансдукции и экспрессии генов, индукция нейрогенеза и модификации синаптической архитектуры и передачи сигналов. [6]
Депрессия была связана с нарушением нейротрансмиссии серотонинергического (5-HT), норадренергического (NE) и дофаминергического (DA) путей, хотя большинство фармакологических стратегий лечения непосредственно усиливают только нейротрансмиссию 5-HT и NE. [4] У некоторых пациентов с депрессией нарушения, связанные с ДА, улучшаются при лечении антидепрессантами, предполагается, что они воздействуют на серотонинергические или норадренергические цепи, которые затем влияют на функцию ДА. Тем не менее, большинство антидепрессантов напрямую не усиливают нейротрансмиссию DA, что может способствовать остаточным симптомам, включая нарушение мотивации, концентрации и удовольствия. [21]
Доклинические и клинические исследования показывают, что препараты, ингибирующие обратный захват всех трех из этих нейротрансмиттеров, могут обеспечить более быстрое начало действия и большую эффективность, чем традиционные антидепрессанты. [8]
DA может способствовать нейротрофическим процессам в гиппокампе взрослого человека, как это делают 5-HT и NA. Таким образом, возможно, что стимуляция нескольких сигнальных путей в результате повышения уровня всех трех моноаминов может частично объяснить ускоренный и/или больший антидепрессивный ответ. [3]
Между моноаминергическими нейронами существуют плотные связи. Дофаминергическая нейротрансмиссия регулирует активность 5-HT и NE в дорсальном рафовом ядре (DR) и locus coeruleus (LC) соответственно. В свою очередь, вентральная тегментальная область (VTA) чувствительна к высвобождению 5-HT и NE. [3]
В случае СИОЗС распущенность среди переносчиков означает, что может существовать более одного типа нейротрансмиттеров, которые следует рассматривать (например, 5-HT, DA, NE и т. д.) как опосредующие терапевтические действия данного лекарства. MAT способны транспортировать моноамины, отличные от их «родного» нейротрансмиттера. Было рекомендовано рассмотреть роль переносчиков органических катионов (ОКТ) и переносчика моноаминов плазматической мембраны (ПМАТ). [22]
Для изучения роли переносчиков моноаминов в моделях депрессии мышей с нокаутом (KO) и однопометников дикого типа изучали в тесте на принудительное плавание (FST), тесте на подвешивание хвоста и на потребление сахарозы. Эффекты DAT KO на животных моделях депрессии больше, чем эффекты, вызванные NET или SERT KO, и вряд ли являются просто результатом смешанных эффектов локомоторной гиперактивности; таким образом, эти данные подтверждают переоценку роли, которую экспрессия ДАТ может играть в депрессии, и потенциальных антидепрессивных эффектов блокады ДАТ. [7]
Предполагалось, что СИОЗС будут высокоселективными при связывании со своими молекулярными мишенями. Однако это может быть чрезмерным упрощением или, по крайней мере, спорным мнением о том, что сложные психические (и неврологические) заболевания легко решаются такой монотерапией. Хотя можно сделать вывод, что дисфункция цепей 5-HT, вероятно, является частью проблемы, это только один из многих таких нейротрансмиттеров, на передачу сигналов которых могут влиять соответствующим образом разработанные лекарства, пытающиеся изменить течение болезненного состояния.
Наиболее распространенные заболевания ЦНС носят высокополигенный характер; То есть они контролируются сложными взаимодействиями между многочисленными генными продуктами. Таким образом, эти состояния не проявляют единой генной дефектной основы, которая так привлекательна для разработки высокоспецифических лекарств, в значительной степени свободных от основных нежелательных побочных эффектов («волшебная пуля»). Во-вторых, точная природа взаимодействий, которые происходят между многочисленными генными продуктами, обычно участвующими в расстройствах ЦНС, остается неуловимой, а биологические механизмы, лежащие в основе психических заболеваний, плохо изучены. [23]
Клозапин является примером препарата, используемого при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как шизофрения, который обладает превосходной эффективностью именно из-за его широкого спектра действия. Аналогичным образом, в химиотерапии рака было признано, что препараты, активные более чем на одну мишень, имеют более высокую вероятность быть эффективными. [23][24][25][26][27][28][29][30]
Кроме того, широко распространено мнение, что неселективные ИМАО и СИОЗСН ТСА обладают эффективностью, которая превосходит СИОЗС, обычно выбираемые в качестве препаратов первой линии для лечения БДР и связанных с ними расстройств. [31] Причина этого основана на том факте, что СИОЗС безопаснее, чем неселективные ИМАО и ТЦА. Это связано как с меньшей смертностью в случае передозировки, так и с меньшим риском с точки зрения диетических ограничений (в случае неселективных ИМАО), гепатотоксичности (ИМАО) или кардиотоксичности (ТЦА).
Приложения, отличные от депрессии
Алкоголизм (c.f. DOV 102,677) [32] [33]
Кокаиновая зависимость (например, индатралин)[34]
Ожирение (например, амитифадин, тесофензин) [35]
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) (ср. NS-2359, EB-1020) [36]
Хроническая боль (ср. бицифадин) [37]
Болезнь Паркинсона
Список SNDRI
Одобренные фармацевтические препараты
Мазиндол (Mazanor, Sanorex) – аноректический; 50 нМ для SERT, 18 нМ для NET, 45 нМ для DAT[38]
Нефазодон (Серзон, Нефадар, Дутонин) – антидепрессант; неселективные; 200 нМ в SERT, 360 нМ в NET, 360 нМ в DAT
Нефопам (Ki SER/NE/DA = 29/33/531 нМ) Информативный обзор:[39]
Сибутрамин (Меридия) является отозванным аноректиком, который представляет собой SNDRI in vitro со значениями 298 нМ в SERT, 5451 в NET, 943 нМ в DAT.[38] Однако он, по-видимому, действует как пролекарство in vivo для метаболитов, которые значительно более эффективны и обладают различными соотношениями ингибирования обратного захвата моноаминов для сравнения и в соответствии с этим сибутрамин ведет себя противоположно как SNRI (73% и 54% для ингибирования обратного захвата норадреналина и серотонина соответственно) у добровольцев с очень слабым и, вероятно, несущественным ингибированием обратного захвата дофамина (16%). [40][41][1]
Венлафаксин (Эффексор) иногда называют SNDRI, но он крайне несбалансирован со значениями 82 нМ для SERT, 2480 нМ для NET и 7647 нМ для DAT с соотношением 1:30:93. [42] Он может слабо ингибировать обратный захват дофамина в высоких дозах. [43]
Совпадение
Эскетамин (Кетанест С) – анестетик; S-энантиомер кетамина; слабое действие SNDRI, вероятно, способствует эффектам и потенциалу злоупотребления
Кетамин (Кеталар) – обезболивающий и диссоциативный наркотик при злоупотреблении; слабое действие SNDRI, вероятно, способствует эффектам и потенциалу злоупотребления
Фенциклидин (Сернил) – прекращенный прием анестетика и диссоциативного психостимулирующего препарата при злоупотреблении; Действие SNDRI, вероятно, способствует эффектам и потенциальному злоупотреблению [44]
Трипеленнамин (пирибензамин) – антигистаминный препарат; слабый SNDRI; иногда злоупотребляют по этой причине[45][46][47][48]
Мепипразол
Прохождение клинических испытаний
Ансофаксин (LY03005/LPM570065). [49] Завершены испытания фазы 2 и 3. FDA приняло заявку на NDA. [50]
Центанафадин (EB-1020) - подробнее см. здесь Соотношение 1 к 6 к 14 для NDS. Завершены испытания фазы 3 для СДВГ. [51]
OPC-64005 - В фазе 2 испытаний (2022 г.) [52]
Lu AA37096 – см. здесь (SNDRI и модулятор 5-HT6)
NS-2360 – основной метаболит тесофензина
Тесофензин (NS-2330) (2001) В исследованиях ожирения. [53]
Неудачные клинические испытания
Бицифадин (DOV-220,075) (1981) [54] [55]
БМС-866,949
Бразофензин (NS-2214, BMS-204,756) (1995) [56]
Диклофензин (Ro 8–4650) (1982) [57] [58]
ДОВ-216,303 (2004) [59] [60]
EXP-561 (1965)[61]
Лиафензин (BMS-820,836)
NS-2359 (GSK-372,475) [62]
RG-7166 (2009–2012)
СЕН-227,162
СЕН-228,425
SEP-432, также известный как SEP-228432, CID:58954867
Амитифадин (DOV-21,947, EB-1010) (2003) [63]
Дазотралин (SEP-225,289) [64]
Lu AA34893 - см. здесь (SNDRI и модулятор 5-HT2A, α1 и 5-HT6) [65]
Тедатиоксетин (Lu AA24530) - SNDRI и модулятор 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT2A и α1 [66] [67] [68]
Дизайнерские наркотики
3-метил-PCPy [69]
Нафирон (O-2482, нафтилпировалерон, NRG-1) (2006) [70] [71] [72]
5-АПБ
Исследовательские соединения (нет записей о том, что они были приняты людьми)
3,4-дифенилпиперидин
3,4-дифенилхинуклидин
47 832 лея
3,4-дифенилхинуклидин Соль HCl: [72811-36-0]. [73]
3,4-дифенилпиперидины (множество аналогов было раскрыто французским Hoechst) Ссылка: [74] [75] Патенты: [76] [77] 3',4'-дихлорлактам был самым мощным протестированным психостимулятором. Его SAR можно сравнить с аналогичным французским соединением Hoechst под названием Lomevactone.
47 832 лея [52423-89-9] [78] Патент: [79] [80] SAR аналогичен RG-7166 и амитифадину. Для исследования SAR см. Осанетант.
3,3-дифенилциклобутанамин (1978) [81]
АК Датта: D-161 (2008) [82] D-473 [1632000-05-5] и D-578. Информативный обзор:[83]
DOV-102,677 (2006–2011)[32] Информативные обзоры:[84][85]
Фезоламин (Win-41,528-2)
GlaxoSmithKline (Италия): GSK1360707F (2010):[86][87] CID:46866510:[88]
НР-505[89]
Группа Лундбека: Indatraline (1985), [90] Lu-AA42202 & CID: 11515108 [874296-10-3]. [91]
JNJ-7925476 (2008; впервые появился в 1987 году), [92] Mcn 5707 [96795-88-9] и Mcn-5292 [105234-89-7].
Группа Козиковского: DMNPC (2000), [93] JZ-IV-10 (2005) [94] и JZAD-IV-22 (2010) [95]
Группа Лилли: LR-5182 (может быть, только NDRI) (1978) CID: 9903806: [96]
CID:11335177[97] CID:9867350[98] CID:11234430[99]
Группа HM Deutsch: метилнафтидат (HDMP-28) (2001) [100]
МИ-4 [101] [102] МИ-4 - это то же соединение, что и Ro-25-6981 [169274-78-6]. [103] [104] Это антагонист NMDA.
Производные бензазепина: SKF-83,959 (2013) [105] и нор-трепипам [20569-49-7]: [106]
Различные фенилтропаны, такие как WF-23, дихлоропан и RTI-55 [107]
Группа NeuroSearch: NS9775, [108] NS18283. [109] и 4-бензгидрил-1,2,3,6-тетрагидропиридин [1186529-81-6].
CID: 54673194 (S / N / D = 0,26 / 6,0 / 4,8 нМ) [110]
CID: 9921901 [387869-25-2], [111] 3- (3,4-дихлорфенил) -тропан-2-ен (S / N / D = 4,7 / 26/79 нМ) [112]
Лиминг Шао (Sepracor/Sunovion). 3',4'-дихлортрамадол, [113] CID: 53321058 (S / N / D = 19/04/01 нМ). [114][115]
Также был опубликован патентный обзор:[116]
CID:66809062:[117][118] CID:46870521[119] CID:10151573[120] CID:46701015[121]
Группа Такеды, CID: 44629033 (S / N / D = 11/14/190 нМ) Ссылка: [122] Патент: [123]
Группа Труделла: HK3-263 (S / N / D = 0,3 / 20 / 16 нМ): [124]
Группа Pfizer CP-607366 и CP-939689.
Десметилсертралин – активный метаболит сертралина; 76 нМ для SERT, 420 нМ для NET, 440 нМ для DAT [125]
3,4-дихлоротаметралин (транс-(1R,4S)-сертралин) (1980) [126]
Аналоги венлафаксина, LPM580098 [127] и LPM580153. [128] И TP1 [129] позже переименовал имя в PA01. [130]
Группа PRC (Carlier): PRC200-SS (2008), [131] PRC050 и PRC025. [132]
Группа молекулярных исследований Олбани (Брюс Молино) AMR-2 (DAT 3,1 нМ, SERT 8,3 нМ, NET 3,0 нМ): [133]
CID: 49765424 (S) -энантиомер: [1254941-82-6]: [134]
Группа SK: CID: 44555333 [135] и CID: 49866033 [ 136] [137]
Ботинки Великобритании: BTS 74,398, цитрат SPD-473: [161190-26-7]
Pridefine
СМе1ЭК2М3[138]
SIPI5357 (CID:52939791):[139]
23j-S (S / N / D = 83 / 3,8 / 160 нМ): [140]
Тетразолы (ROK): [141] [142] [143]
10дл (CID: 118713802) (S / N / D 7,6 / 45,2 / 330 нМ): [144]
2at (CID: 118706539): [145]
THIQ Производные: AN12 (CID: 10380161): [146] Патент: [147] CID: 9839278: [148]
2j (CID: 66572162) (S / N / D = 411/71/159 нМ): [149]
6aq (CID: 70676472) (S / N / D 44/10/32 нМ): [150]
Аналог нафтилмилнаципран (2007), CID:17748230 (S/N/D = 18/05/140 нМ). [151]
Травы
Кокаиновая мука содержит кокаин – природный алкалоид и наркотик
Экстракт гинкго билоба (EGb761) - «Норадреналин (NET), серотонин (SERT), переносчики поглощения дофамина (DAT) и активность МАО ингибируются EGb761 in vitro» [152]
Зверобой – натуральный продукт и безрецептурный растительный антидепрессант
Гиперфорин
Адгиперфорин
Улигинозин B - IC50 DA = 90 нМ, 5-HT = 252 нМ, NE = 280 нМ [153] [154]
Экстракт орегано. [155]
Несмотря на то, что Rosmarinus officinalis не является специфическим SNDRI, он является одним из модуляторов тримоноаминов (TMM), которые влияют на SER/CA. [156]
Гедерагенин: [157]
Токсикологический
Токсикологический скрининг важен для обеспечения безопасности молекул препарата. В связи с этим p-m-дихлорфенильный аналог венлафаксина был исключен из дальнейшей разработки после того, как его потенциальная мутагенность была поставлена под сомнение. [158] Однако мутагенность этого соединения все еще сомнительна. Он был исключен по другим причинам, вероятно, связанным со скоростью, с которой он мог быть выпущен на рынок по сравнению с более развитым соединением венлафаксином. Совсем недавно также сообщалось о канцерогенности PRC200-SS. [159]
(+) -CPCA («нокаин») [160] представляет собой стереоизомер 3R,4 S пиперидина (на основе фенилтропана) RTI-31. [161] Он не вызывает привыкания, хотя это может быть связано с тем, что это NDRI, а не SNDRI. β-нафтиловый аналог «нокаина» [93] представляет собой SNDRI, хотя в случае энантиомеров SS и RR. Рассмотрим пиперидиновые аналоги бразофенсина [56] и тесофензина. [162] Они были подготовлены NeuroSearch (в Дании) химиками Питером Молдтом (2002) , [163] и Франком Ветьеном (2004–2009). [164] [165] Следует учитывать четыре отдельных изомера (SS, RR, S / R и R / S). Это связано с тем, что существует два хиральных углеродных участка асимметрии (означает 2 в степени n изомеров, чтобы учитывать, где n - количество хиральных атомов углерода). Таким образом, они представляют собой диастерео (изо)мерную пару гонок. С рацемической парой диастереомеров все еще остается вопрос о син (цис) или анти (транс). В случае фенилтропанов, хотя существует четыре хиральных атома углерода, есть только восемь возможных изомеров, которые следует учитывать. Это основано на том факте, что соединение является бициклическим и, следовательно, не придерживается уравнения, приведенного выше.
Сложно объяснить, какие изомеры желательны. Например, хотя Алан. Козиковски показал, что R/S-нокаин вызывает меньшую зависимость, чем SS-нокаин, исследования по-разному замещенных фенилтропанов Ф. Айви Кэрролла [166] и др. показали, что ββ-изомеры с меньшей вероятностью вызывают судороги, тремор и смерть, чем соответствующие транс-изомеры (более конкретно, имеется в виду 1R, 2R,3 S-изомеры). [167] Хотя все же следует признать, что RTI-55 вызывал смерть в дозировке 100 мг / кг, его терапевтический индекс безопасности все же намного лучше, чем у соответствующих транс-изомеров, поскольку он является более мощным соединением.
При обсуждении кокаина и связанных с ним соединений, таких как амфетамины, становится ясно, что эти психостимуляторы вызывают повышение артериального давления, снижение аппетита (и, следовательно, потерю веса), повышение двигательной активности (LMA) и т. д. В Соединенных Штатах передозировка кокаина является одной из основных причин ежегодной госпитализации в отделение неотложной помощи из-за передозировки наркотиков. [168] Люди подвергаются повышенному риску сердечного приступа и инсульта, а также имеют множество психиатрических симптомов, включая тревогу, паранойю и т. Д. При удалении тропанового моста 2C и переходе от RTI-31 к более простым SS и RS Nocaine было видно, что эти соединения все еще обладают активностью в качестве NDRI, но не являются мощными психостимуляторами. Следовательно, это можно рассматривать как стратегию повышения безопасности соединений, а также было бы предпочтительнее использовать у пациентов, которые не стремятся к снижению веса.
В свете вышеизложенного, еще один способ снижения психомоторных стимуляторов и аддиктивных свойств стимуляторов фенилтропана заключается в выборе того, который является относительно серотонинергическим. Эта стратегия была успешно использована для RTI-112. [107] [169] [170]
Еще одна вещь, которая важна и должна быть упомянута, - это риск серотонинового синдрома при включении элемента ингибирования транспортера 5-HT в соединение, которое уже полностью активно в качестве NDRI (или наоборот). Причины серотонинового синдрома сложны и до конца не изучены.
Зависимость
Наркоманию можно рассматривать как болезнь системы вознаграждения мозга. Эта система, тесно связанная с системой эмоционального возбуждения, расположена преимущественно в лимбических структурах головного мозга. Его существование было доказано демонстрацией «центров удовольствия», которые были обнаружены как место, из которого легко вызывается электрическая самостимуляция. Основным нейротрансмиттером, участвующим в вознаграждении, является дофамин, но другие моноамины и ацетилхолин также могут участвовать. Анатомическим ядром системы вознаграждения являются дофаминергические нейроны вентрального тегментума, которые проецируются на прилежащее ядро, миндалевидное тело, префронтальную кору и другие структуры переднего мозга. [171]
Существует несколько групп веществ, которые активируют систему вознаграждения, и они могут вызывать зависимость, которая у людей является хроническим, рецидивирующим заболеванием, характеризующимся абсолютным доминированием поведения, направленного на поиск наркотиков. [171] [172] [173]
Согласно различным исследованиям, относительная вероятность того, что грызуны и нечеловекообразные приматы самостоятельно вводят различные психостимуляторы, модулирующие моноаминергическую нейротрансмиссию, уменьшается по мере того, как дофаминергические соединения становятся более серотонинергическими.
Приведенный выше вывод был обнаружен для амфетамина и некоторых его аналогов, включая PAL-287 и т. Д. [174] [175] [176]
RTI-112 является еще одним хорошим примером того, что соединение становится менее вероятным для самостоятельного введения испытуемым в случае дофаминергического соединения, которое также имеет выраженное сродство к переносчику серотонина. [169]
WIN 35428, RTI-31, RTI-51 и RTI-55 были сравнены, и было обнаружено, что существует отрицательная корреляция между размером атома галогена и скоростью самовведения (при перемещении по серии). [161] Скорость начала была частично ответственна за это, хотя увеличение активности соединений для переносчика серотонина также сыграло свою роль.
Еще одно доказательство того, что 5-HT ослабляет усиливающее действие дофаминергических препаратов, исходит от совместного введения психостимуляторов с СИОЗС [177], и также было показано, что комбинация фен / фен имеет ограниченный потенциал злоупотребления по сравнению с введением только фентермина. [178]
Сетевая блокада вряд ли сыграет важную роль в опосредовании аддиктивного поведения. Этот вывод основан на предпосылке, что дезипрамин не вводится самостоятельно [179], а также на том факте, что атомоксетин NRI не усиливал. [180] Тем не менее, все же было показано, что он способствует дофаминергической нейротрансмиссии в определенных областях мозга, таких как ядро PFC.
Отношение к кокаину
Кокаин представляет собой SNDRI короткого действия, который также оказывает вспомогательное фармакологическое действие на другие рецепторы. Кокаин является относительно «сбалансированным» ингибитором, хотя облегчение дофаминергической нейротрансмиссии связано с усиливающими и вызывающими привыкание эффектами. Кроме того, кокаин имеет некоторые серьезные ограничения с точки зрения его кардиотоксичности [181] из-за его местной анестезирующей активности. Из-за этого тысячи потребителей кокаина ежегодно поступают в отделения неотложной помощи в США; Таким образом, разработка более безопасных лекарств-заменителей для злоупотребления кокаином потенциально может принести значительную пользу общественному здравоохранению.
Многие из разрабатываемых в настоящее время SNDRI имеют различную степень сходства с кокаином с точки зрения их химической структуры. Были предположения о том, будут ли новые SNDRI иметь потенциал злоупотребления, как кокаин. Тем не менее, для фармакотерапевтического лечения кокаиновой зависимости выгодно, если заменитель лекарства по крайней мере слабо подкрепляет, потому что это может служить удержанию наркоманов в программах лечения:
... Ограниченные усиливающие свойства в контексте программ лечения могут быть выгодными, способствуя улучшению комплаентности пациента и повышению эффективности лечения.[182]
Однако не все SNDRI надежно самостоятельно вводятся животными. Примеры:
PRC200-SS не был надежно самоуправляемым. [131]
RTI-112 не вводился самостоятельно [169], потому что при низких дозах соединение преимущественно занимает SERT, а не DAT.[107] [170]
Тесофенсин также не был надежно самостоятельно введен людьми, зависимыми от стимуляторов. [183]
Аналог нокаина JZAD-IV-22 лишь частично заменял кокаин у животных, но не вызывал психомоторной активации кокаина, который является маркером зависимости от стимуляторов. [95]
Законность
Кокаин является контролируемым наркотиком (класс А в Великобритании; Приложение II в США); Он не был полностью запрещен в большинстве стран, поскольку, несмотря на некоторый «потенциал злоупотребления», признано, что он имеет медицинское применение.
Бразофензин был сделан «классом А» в Великобритании в соответствии с MDA (закон о злоупотреблении наркотиками). Полусинтетический процесс изготовления BF использует кокаин в качестве исходного материала.
Нафирон впервые появился в 2006 году как один из довольно большого числа аналогов пировалерона, разработанных известным химиком-медиком . Мельцером и соавт.[70] Когда дизайнерские наркотики мефедрон и метилон были запрещены в Соединенном Королевстве, продавцам этих химикатов нужно было найти подходящую замену. Мефедрон и метилон влияют на те же химические вещества в головном мозге, что и SNDRI, хотя считается, что они действуют как высвобождатели моноаминов, а не действуют через механизм активности ингибитора обратного захвата. [184] Вскоре после этого мефедрон и метилон были запрещены (которые стали довольно популярными к тому времени, когда они были запрещены), нафирон появился под торговым названием NRG-1. [71] NRG-1 был немедленно запрещен, хотя неизвестно, привело ли его использование к госпитализации или смерти.
Роль моноаминовых нейротрансмиттеров
Гипотеза моноамина
Первоначальная моноаминовая гипотеза постулирует, что депрессия вызвана дефицитом или дисбалансом моноаминовых нейротрансмиттеров (5-HT, NE и DA). Это было центральной темой исследований депрессии в течение примерно последних 50 лет; [12] [185] С тех пор это превратилось в представление о том, что депрессия возникает из-за изменений в нейронах-мишенях (в частности, дендритах) в моноаминовых путях. [186]
Когда резерпин (алкалоид, используемый при лечении гипертонии и психоза) был впервые завезен на Запад из Индии в 1953 году, было неожиданно показано, что препарат вызывает симптомы, похожие на депрессию. Дальнейшие испытания смогли выявить, что резерпин вызывает истощение концентраций моноаминов в головном мозге. Влияние резерпина на концентрацию моноаминов обусловлено блокадой везикулярного переносчика моноаминов, что приводит к их повышенному катаболизму моноаминоксидазой. Однако не всех убедили утверждения о том, что резерпин является депрессогенным, некоторые авторы (в частности, Дэвид Хили) даже утверждали, что это антидепрессант. [187]
Было показано, что тетрабеназин, аналогичный резерпину, который также истощает запасы катехоламинов, и в меньшей степени 5-HT, вызывает депрессию у многих пациентов. [188] [189]
Было отмечено, что ипрониазид, ингибитор МАО, повышает настроение у пациентов с депрессией в начале 1950-х годов, и вскоре после этого было показано, что он приводит к увеличению NA и 5-HT.[185][189]
Hertting et al. продемонстрировали, что первый ТСА, имипрамин, ингибировал клеточное поглощение NA в периферических тканях. Кроме того, было продемонстрировано, что оба антидепрессанта предотвращают седативный эффект, вызванный резерпином. Аналогичным образом, было показано, что введение ДОФА лабораторным животным обращает вспять седацию, вызванную резерпином; находка, воспроизведенная на людях. Амфетамин, который высвобождает NA из везикул и предотвращает обратный захват, также использовался для лечения депрессии в то время с переменным успехом. [189]
В 1965 году Шильдкраут сформулировал катехоламиновую теорию депрессии. [190] Впоследствии это была наиболее широко цитируемая статья в Американском журнале психиатрии. [191] Теория гласила, что «некоторые, если не все, депрессии связаны с абсолютным или относительным дефицитом катехоламинов, в частности норадреналина (NA), в функционально важных участках адренергических рецепторов в головном мозге. Однако восторг может быть связан с избытком таких аминов».
Вскоре после того, как была опубликована катехоламиновая гипотеза Шильдкраута, Коппен предположил, что 5-HT, а не NA, является более важным нейротрансмиттером при депрессии. Это было основано на доказательствах, аналогичных тем, которые привели к теории NA, поскольку резерпин, имипрамин и ипрониазид влияют на систему 5-HT в дополнение к норадренергической системе. Это также было подтверждено работой, демонстрирующей, что если уровни катехоламинов были истощены до 20%, но нейротрансмиссия 5-HT оставалась неизменной, седация у животных отсутствовала. Наряду с этим, основным наблюдением, продвигающим теорию 5-HT, было то, что введение ИМАО в сочетании с триптофаном (предшественником 5-HT) повышало настроение у контрольных пациентов и потенцировало антидепрессивный эффект ИМАО. В отличие от этого, комбинация ИМАО с ДОФА не давала терапевтического эффекта. [189]
Введение атома хлора в имипрамин приводит к образованию кломипрамина, препарата, который гораздо более селективен по SERT, чем исходное соединение. [185]
Кломипрамин был предшественником разработки более поздних СИОЗС. На самом деле до появления СИОЗС было время, когда рассматривались селективные НИРИ (ср. талопрам и мелитрацен). На самом деле, также считается, что селективный нисоксетин NRI был открыт до изобретения флуоксетина. [192] Однако селективные NRI не продвигались так же, как СИОЗС, возможно, из-за повышенного риска самоубийства. Это было объяснено на основе возбуждающего эффекта, который оказывают эти агенты. [193] Кроме того, NRI имеют дополнительный неблагоприятный риск безопасности гипертонии, который не наблюдается для СИОЗС. [194] Тем не менее, NRI все еще находят применение.
Дальнейшая поддержка гипотезы моноаминов была получена из исследований истощения моноаминов:
Альфа-метил--тирозин (AMPT) представляет собой ингибитор фермента тирозингидроксилазы, который служит для ингибирования синтеза катехоламинов. АМПТ приводила к возобновлению депрессивных симптомов у пациентов, улучшенных ингибитором обратного захвата НЭ (NRI) дезипрамином, но не флуоксетином СИОЗС. [195] Изменения настроения, вызванные AMPT, могут быть опосредованы снижением норадреналина, в то время как изменения в избирательном внимании и мотивации могут быть опосредованы дофамином.
Диетическое истощение предшественников DA фенилаланина и тирозина не приводит к рецидиву у пациентов с депрессией, ранее принимавших лекарства. [196]
Введение фенклонина (парахлорфенилаланина) способно привести к истощению 5-HT. Механизм действия для этого заключается в ингибировании триптофангидроксилазы. В 1970-х годах введение парахлорфенилаланина вызывало рецидив депрессивных симптомов у пациентов, получавших лечение [197], но он считается слишком токсичным для использования сегодня.
Хотя истощение триптофана — фактора, ограничивающего скорость синтеза серотонина — не влияет на настроение здоровых добровольцев и нелеченных пациентов с депрессией, оно вызывает быстрый рецидив депрессивных симптомов примерно у 50% пациентов, которые получают или недавно лечились селективными антидепрессантами серотонина. [198]
Дофаминергический
По-видимому, существует ряд симптомов, которые в настоящее время неадекватно устраняются серотонинергическими антидепрессантами - потеря удовольствия (ангедония), снижение мотивации, потеря интереса, усталость и потеря энергии, двигательная отсталость, апатия и гиперсомния. Ожидается, что добавление продофаминергического компонента в терапию на основе серотонина устранит некоторые из этих недостатков. [199][200][201]
Несколько линий данных свидетельствуют о том, что ослабленная функция дофаминергической системы может играть важную роль в депрессии:
Расстройства настроения широко распространены при патологиях, характеризующихся дефицитом центральной передачи DA, таких как болезнь Паркинсона (БП). Распространенность депрессии может достигать до 50% людей с болезнью Паркинсона.[202]
Пациенты, принимающие сильные дофаминергические антагонисты, такие как те, которые используются при лечении психоза, чаще, чем население в целом, развивают симптомы депрессии. [203]
Данные клинических исследований показали, что агонисты DA, такие как бромокриптин, прамипексол и ропинирол, проявляют антидепрессивные свойства. [10]
Также было показано, что аминептин, производное ТСА, которое преимущественно ингибирует обратный захват DA и обладает минимальной норадренергической и серотонинергической активностью, обладает антидепрессивной активностью. Ряд исследований показал, что аминептин обладает эффективностью, аналогичной ТЦА, ИМАО и СИОЗС. Тем не менее, аминептин больше не доступен для лечения депрессии из-за сообщений о потенциальном злоупотреблении.
Селективный селегилин ИМАО В-подтипа (препарат, разработанный для лечения БП) в настоящее время одобрен для лечения депрессии в форме трансдермального пластыря (Эмсам). По какой-то причине были многочисленные сообщения о том, что пользователи принимают этот препарат в сочетании с β-фенэтиламином.
Прием психостимуляторов для облегчения депрессии является хорошо зарекомендовавшей себя стратегией, хотя в клинических условиях использование таких препаратов обычно запрещено из-за их сильной склонности к привыканию. [204][205]
Когда потребители отказываются от психостимулирующих препаратов злоупотребления (в частности, амфетамина), они испытывают симптомы депрессии. Вероятно, это связано с тем, что мозг входит в гиподофаминергическое состояние, хотя норадреналин также может играть роль.
Чтобы эти препараты были усиливающими, они должны блокировать более 50% DAT в течение относительно короткого периода времени (<15 минут от введения) и быстро очищать мозг, чтобы обеспечить быстрое повторное введение.
В дополнение к настроению, они также могут улучшить когнитивные функции [206], хотя это еще предстоит продемонстрировать на людях.
Скорость выведения из организма для риталина выше, чем для обычного амфетамина.
Норадренергик[править
Снижение уровня NA, предложенное Шильдкраутом, предполагало, что будет компенсаторная активация β-адренорецепторов. Несмотря на противоречивые результаты, подтверждающие это, более последовательные данные показывают, что хроническое лечение антидепрессантами и электросудорожная терапия (ЭСТ) снижают плотность β-адренорецепторов в переднем мозге крысы. Это привело к теории о том, что подавление β-адренорецепторов необходимо для клинической эффективности антидепрессантов. Тем не менее, некоторые из недавно разработанных антидепрессантов не изменяют или даже не увеличивают плотность β-адренорецепторов. [189]
Другим адренорецептором, участвующим в депрессии, является пресинаптическая α 2-адренорецептор. Хроническое лечение дезипрамином у крыс снижало чувствительность α 2-адренорецепторов, что подтверждается тем фактом, что введение клонидина вызывало значительное увеличение гормона роста (косвенная мера активностиα 2-адренорецепторов), хотя исследования тромбоцитов оказались непоследовательными. Эта сверхчувствительностьα 2-адренорецептора была постулирована для снижения активности NA locus coeruleus (основной сайт проекции NA в центральной нервной системе, ЦНС), приводящей к депрессии.
Помимо усиления высвобожденияNA, антагонизм α-2-адренорецепторов также увеличивает серотонинергическую нейротрансмиссию из-за блокады α 2-адренорецепторов, присутствующих на нервных окончаниях 5-HT.
[207]
Серотонинергический
5-гидрокситриптамин (5-HT или серотонин) является важной межклеточной сигнальной молекулой, обнаруженной во всех типах животных. У млекопитающих значительные концентрации 5-HT присутствуют в центральной и периферической нервной системе, желудочно-кишечном тракте и сердечно-сосудистой системе. 5-HT способен оказывать широкий спектр биологических эффектов, взаимодействуя со специфическими мембраносвязанными рецепторами, и, по крайней мере, 13 различных подтипов рецепторов 5-HT были клонированы и охарактеризованы. За исключением подтипа рецептора 5-HT3, который представляет собой управляемый передатчиком ионный канал, рецепторы 5-HT являются членами суперсемейства рецепторов, связанных с 7-трансмембранным G-белком. У человека серотонинергическая система участвует в различных физиологических процессах, таких как циклы сна и бодрствования, поддержание настроения, контроль приема пищи и регуляция артериального давления. В соответствии с этим препараты, которые воздействуют на 5-HT-содержащие клетки или 5-HT-рецепторы, являются эффективными методами лечения многочисленных показаний, включая депрессию, тревогу, ожирение, тошноту и мигрень.
Поскольку серотонин и связанный с ним гормон мелатонин участвуют в улучшении сна, они уравновешивают стимулирующее бодрствование действие повышенной катехоламинергической нейротрансмиссии. Это объясняется вялым ощущением, которое могут вызывать некоторые СИОЗС, хотя ТЦА и антипсихотики также могут вызывать летаргию, хотя и с помощью разных механизмов.
Подавление аппетита связано с активацией рецептора 5-HT2C, как, например, недавно сообщалось о PAL-287.
Активация рецептора 5-HT2C была описана как «паникоген» пользователями лигандов для этого рецептора (например, mCPP). Известно, что антагонизм рецептора 5-HT2C увеличивает дофаминергический выход. Хотя СИОЗС с антагонистическим действием 5-HT 2C были рекомендованы для лечения депрессии, агонисты рецепторов 5-HT2C были предложены для лечения кокаиновой зависимости, поскольку это было бы против привыкания. Тем не менее, известно, что 5-HT2C быстро подавляется при повторном введении агента-агониста и фактически антагонизируется.
Препараты азапиронового типа (например, буспирон), которые действуют как агонисты рецепторов 5-HT1A и частичные агонисты, были разработаны как анксиолитические агенты, которые не связаны с зависимостью и профилем побочных эффектов бензодиазепинов. Считается, что нейрогенез гиппокампа, продуцируемый различными типами антидепрессантов, также опосредован рецепторами 5-HT1A. [нужна цитата] Системное введение агониста 5-HT1A также индуцирует высвобождение гормона роста и адренокортикотропного гормона (АКТГ) посредством действий в гипоталамусе. [208]
Современные антидепрессанты
Большинство антидепрессантов, представленных сегодня на рынке, нацелены на моноаминергическую систему.
СИОЗС
Наиболее часто назначаемым классом антидепрессантов в США сегодня являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эти препараты ингибируют поглощение нейротрансмиттера 5-HT, блокируя SERT, тем самым увеличивая его синаптическую концентрацию, и показали свою эффективность при лечении депрессии, однако сексуальная дисфункция и увеличение веса являются двумя очень распространенными побочными эффектами, которые приводят к прекращению лечения.
Хотя многие пациенты получают пользу от СИОЗС, по оценкам, примерно 50% депрессивных людей не реагируют адекватно на эти агенты. [209] Даже у лиц, осуществляющих ремитт, после прекращения приема препарата часто наблюдается рецидив. Основным ограничением СИОЗС является задержка их действия. По-видимому, клиническая эффективность СИОЗС становится очевидной только через несколько недель. [210]
СИОЗС можно комбинировать с множеством других препаратов, включая бупропион,α 2 адренергических антагониста (например, йохимбин), а также некоторые атипичные антипсихотики. Говорят, что аугментационные агенты ведут себя синергетически с СИОЗС, хотя они явно имеют меньшую ценность, чем прием одного соединения, содержащего все необходимые фармакофорные элементы, по сравнению с потреблением смеси различных соединений. Не совсем известно, в чем причина этого, хотя простота дозирования, вероятно, будет значительным фактором. Кроме того, отдельные соединения с большей вероятностью будут одобрены FDA, чем лекарства, содержащие более одного фармацевтического ингредиента (политерапия).
В настоящее время разрабатывается ряд SRI, которые имеют вспомогательные взаимодействия с другими рецепторами. Особенно примечательными были агенты, ведущие себя как совместные СИОЗС с дополнительной антагонистической активностью в рецепторах 5-HT1A. Рецепторы 5-HT1A расположены как пресинаптально, так и постсинаптально. Считается, что именно пресинаптические рецепторы функционируют как ауторецепторы (ср. исследования, проведенные с пиндололом). Было показано, что эти агенты вызывают более сильное увеличение % повышения внеклеточного 5-HT по сравнению с исходным уровнем, чем в случае СИОЗС, измеренных с помощью микродиализа in vivo. [194]
NRI
Ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRI), такие как ребоксетин, предотвращают обратный захват норадреналина, обеспечивая другой механизм действия для лечения депрессии. Однако ребоксетин не более эффективен, чем СИОЗС при лечении депрессии. Кроме того, атомоксетин нашел применение при лечении СДВГ в качестве альтернативы риталину, не вызывающей привыкания. Химическая структура атомоксетина тесно связана с химической структурой флуоксетина (СИОЗС), а также дулоксетина (СИОЗСН).
NDRI
Бупропион является обычно назначаемым антидепрессантом, который действует как ингибитор обратного захвата норадреналина-дофамина (NDRI). Он предотвращает обратный захват NA и DA (слабо), блокируя соответствующие транспортеры, что приводит к увеличению норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии. Этот препарат не вызывает сексуальной дисфункции или увеличения веса, как СИОЗС, но имеет более высокую частоту тошноты. Метилфенидат является гораздо более надежным примером NDRI (действие, которое он проявляет на DAT, обычно получает преференциальный режим). Метилфенидат используется при лечении СДВГ; Известно, что о его использовании при лечении депрессии не сообщалось, но предполагается, что он обладает психомоторными активирующими эффектами и функционирует как положительный подкрепляющий фактор. Есть также сообщения о том, что метилфенидат используется при лечении психостимулирующей зависимости, в частности кокаиновой зависимости, поскольку считается, что аддиктивные действия этого препарата опосредованы нейротрансмиттером дофамина.
SNRI
Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), такие как венлафаксин (Effexor), его активный метаболит десвенлафаксин (Pristiq) и дулоксетин (Cymbalta), предотвращают обратный захват как серотонина, так и норадреналина, однако их эффективность, по-видимому, лишь незначительно выше, чем у СИОЗС. [211]
Сибутрамин - это название средства для подавления аппетита на основе SNRI, которое используется при лечении ожирения. Это было исследовано при лечении депрессии, но было показано, что оно не эффективно.
И сибутрамин, и венлафаксин основаны на фенэтиламине. В высоких дозах и венлафаксин, и сибутрамин начинают вызывать дофаминергические эффекты. Ингибирование обратного захвата DA вряд ли будет иметь значение в клинически одобренных дозах.
ИМАО
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) были первыми антидепрессантами, которые были введены. Они были обнаружены исключительно по счастливой случайности. [185] Ипрониазид (первый ИМАО) первоначально разрабатывался как противотуберкулезное средство, но затем неожиданно было обнаружено, что он проявляет антидепрессивную активность.
Изониазид также проявлял активность в качестве антидепрессанта, хотя он не является ИМАО. [212] Это заставило некоторых людей задаться вопросом, является ли это каким-то свойством гидразина, который отвечает за опосредование антидепрессивного эффекта, даже зайдя так далеко, что заявил, что активность ИМАО может быть вторичным побочным эффектом. Однако с открытием транилципромина (первого негидразинового ИМАО) было показано, что ИМАО, как полагают, лежит в основе антидепрессивной биологической активности этих агентов. Этриптамин является еще одним примером негидразинового ИМАО, который был введен.
ИМАО работают путем ингибирования ферментов моноаминоксидазы, которые, как следует из названия, расщепляют моноаминовые нейротрансмиттеры. Это приводит к повышению концентрации большинства моноаминовых нейротрансмиттеров в головном мозге человека, серотонина, норадреналина, дофамина и мелатонина. Тот факт, что они более эффективны, чем антидепрессанты нового поколения, побуждает ученых разрабатывать новые антидепрессанты, которые нацелены на более широкий спектр нейротрансмиттеров. [нужна цитата] Проблема с ИМАО заключается в том, что они имеют много потенциально опасных побочных эффектов, таких как гипотония, и существует риск пищевых и лекарственных взаимодействий, которые могут привести к потенциально смертельному серотониновому синдрому или гипертоническому кризу. Хотя селективные ИМАО могут уменьшить, если не устранить эти риски, их эффективность, как правило, ниже.
ИМАО могут предпочтительно лечить ТСА-резистентную депрессию, особенно у пациентов с такими признаками, как усталость, торможение воли, двигательная отсталость и гиперсомния. Это может быть функцией способности ИМАО повышать синаптические уровни DA в дополнение к 5-HT и NE. ИМАО также, по-видимому, эффективны при лечении усталости, связанной с фибромиалгией (ФМ) или синдромом хронической усталости (СХУ).
Несмотря на то, что в 1960-х годах было одобрено значительное количество ИМАО, многие из них были сняты с рынка так же быстро, как и были введены. Причина этого в том, что они были гепатотоксичными и могли вызывать желтуху.
TCA
Первый трициклический антидепрессант (ТСА), имипрамин (Тофранил), был получен из антипсихотического препарата хлорпромазина, который был разработан как полезное антигистаминергическое средство с возможным использованием в качестве снотворного седативного средства. [185] Имипрамин представляет собой иминодибензил (дибензазепин)).
ТЦА, такие как имипрамин и амитриптилин, обычно предотвращают обратный захват серотонина или норэпинефина.
Именно гистаминиергическая (Н1), мускариновая ацетилхолинергическая (М1) и альфа-адренергическая (α1) блокада ответственна за побочные эффекты ТЦА. К ним относятся сонливость и вялость, антихолинергические побочные эффекты и гипотония. Из-за узкого разрыва между их способностью блокировать биогенные насосы поглощения аминов и ингибированием быстрых натриевых каналов даже умеренная передозировка одного из ТЦА может привести к летальному исходу. В течение 25 лет ТЦА были основной причиной смерти от передозировки во многих странах. Пациенты, получающие лечение антидепрессантами, склонны к попыткам самоубийства, и один из методов, который они используют, - это передозировка лекарств. [213]
Другим примером TCA является аминептин, который, как полагают, функционирует как DRI. Он больше не доступен.
Недостаточность SNDRI при депрессии
SNDRI исследуются для лечения большого депрессивного расстройства в течение ряда лет, но по состоянию на 2015 год не оправдали ожиданий эффективности в клинических испытаниях. [214] Кроме того, усиление селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина лисдексамфетамином, рилизинг-агентом норадреналина-дофамина, недавно не удалось отделить от плацебо в клинических испытаниях III фазы у лиц с резистентной к лечению депрессией, и клиническая разработка была впоследствии прекращена. [214] Эти случаи пролили сомнение в потенциальной пользе дофаминергического увеличения традиционной серотонинергической и норадренергической антидепрессивной терапии. [214] Таким образом, скептицизм был брошен на обещание оставшихся SNDRI, которые все еще тестируются, таких как ансопаксин (в настоящее время в фазе II испытаний), для лечения депрессии. [214] Нефазодон, слабый SNDRI, успешно лечит большое депрессивное расстройство, что делает его уникальным. [215]