Элементы депрессии: белок p11
Продолжается кропотливое изучение роли отдельных генов и молекул в развитии депрессии. Авторы из Китая сообщают (Li et al., 2023), что прижизненное отключение, или так называемый «генетический нокдаун», гена S100A10 в дорсальном ядре шва изменяет поведение подопытных мышей – животные начинают демонстрировать признаки, считающиеся аналогами признаков депрессии у человека.
Дорсальное ядро шва (ДЯШ) – одно из скоплений нейронов в стволе мозга – является самым крупным источником серотонина: расположенные здесь серотонинергические нейроны обеспечивают серотонином кору головного мозга. В ядре также расположены ГАМК-нейроны, которые регулируют работу своих серотониновых коллег.
Предметом исследования китайских ученых стал белок p11 – продукт гена S100A10. Во множестве предыдущих исследований, начиная с далёкого 2006 года, он оказывался связан с депрессией, и связан сложным образом. Так, полное отключение p11 во всем организме вызывало у мышей «депрессивное» поведение, но отключение либо избыточное производство («гиперэкспрессия») p11 в отдельных областях мозга и/или подтипах нейронов не обязательно приводило к ожидаемому результату – иногда локальный избыток белка также порождал депрессию.
Авторы установили, что белок p11 в ДЯШ преимущественно обнаруживается именно в серотониновых нейронах. Подвергнув мышей хроническому воздействию стресса, они обнаружили, что выработка p11 в этих нейронах снизилась. Напротив, вызвав избыточное производство белка в серотониновых нейронах, они отметили, что мыши стали более устойчивы к стрессу.
Поскольку p11 является многофункциональным белком, трудно сказать, какая из его функций играет более важную роль в изменении поведения. Согласно уже существующей гипотезе, p11 влияет на настроение, регулируя внутриклеточный перенос («трафик») серотониновых рецепторов. Авторы считают, что для области ДШЯ эта гипотеза может оказаться неверной. В разделе «обсуждение» они пишут, что в их случае важной функцией может оказаться регулировка белком p11 трафика субъединицы GluN2A глутаматного рецептора NMDAR. Когда под воздействием стресса или генного нокаута выработка p11 в серотониновых нейронах ДШЯ снижается, предполагают они, снижается и сборка глутаматного рецептора, вследствие чего нейроны получают меньше возбуждающих импульсов, и соответственно поставляют меньше серотонина в кору мозга и другие структуры, расположенные выше ствола.
Ученые попытались проверить свою догадку, применив ко-иммунопреципитацию – методику, позволяющую выделить из смеси не только интересующий исследователя белок, но и те белки, которые с ним соединяются. В осадке они обнаружили, помимо p11, белок annexin A2, который, как было показано ранее, образует комплексы с p11, способные переносить субъединицу NMDA-рецептора к клеточной мембране, и сами субъединицы GluN2A и GluN2B. Более того, у мышей, переживших стресс, было отмечено снижение количества субъединиц GluN2A на поверхности клеток в ДЯШ, сопровождаемое увеличением количества субъединиц в цитоплазме клеток.
Таким образом, предполагается наличие сложной взаимосвязи ГАМК-нейронов, серотониновых нейронов и глутаматных NMDA-рецепторов, которые давно известны своей ролью в развитии психических заболеваний. Интересно, приведет ли изучение взаимодействий белка p11 к созданию новых методов лечения депрессии.
Тем временем другая группа китайских ученых в этом месяце сообщила о том, что анализ метилирования гена, кодирующего белок p11, вкупе с анализом активности мозга с помощью фМРТ, позволяет предсказывать, улучшится ли самочувствие пациента с депрессией через 2 недели после начала приёма антидепрессанта – причем заявленная точность прогноза составляет 95%.