Тиамин, фибромиалгия и хроническая боль
«Фибромиалгия (ФМС) — это сложное хроническое заболевание, характеризующееся аллодинией, болью, скованностью, парестезиями и болезненностью мышц, кожи и мягких тканей. Оно также может проявляться нарушением регуляции оси HPA, циркадными нарушениями, усталостью и мышечной слабостью, депрессией и бессонницей. Биохимические нарушения включают повышенные маркеры системного окислительного стресса, воспаление и митохондриальную дисфункцию. Многие в сообществе ФМС достигли больших успехов, используя высокие дозы тиамина.
Охват всех основных факторов этого состояния выходит за рамки этой статьи, поскольку их много. Вместо этого я сосредоточусь на ключевых неврологических и метаболических отклонениях, чтобы объяснить потенциальные механизмы, посредством которых тиамин может быть полезен.
Чтобы понять, как добавление тиамина может помочь устранить хроническую боль, мы должны сначала рассмотреть основы болевой сигнализации и изучить, какие процессы становятся дисфункциональными при FMS. С одной стороны, есть исследователи, которые выдвигают гипотезу, что FMS возникает в центральной нервной системе и вызывается изменениями в способе обработки мозгом сенсорной информации. С другой стороны, другие исследования подчеркивают периферические изменения в структуре и метаболической функции тканей, которые, вероятно, также способствуют ощущению хронической боли. Короче говоря, кажется, что причины этого состояния являются многофакторными и системными.
Не вдаваясь в существенные подробности, восприятие боли начинается с сенсорной информации, обнаруженной нейронами в периферических тканях, которая затем переносится в задний рог спинного мозга. В нейронном синапсе возбуждающие нейротрансмиттеры, такие как глутамат, высвобождаются и активируют рецепторы NMDA для распространения сигнала через спиноталамический тракт в область мозга, называемую таламусом. Стимулирующее действие этих возбуждающих нейротрансмиттеров может быть усилено другим нейрохимическим веществом, называемым «веществом P», которое, в свою очередь, также увеличивается фактором роста нервов. Из таламуса информация обрабатывается в других местах мозга, включая соматосенсорную кору. Вместе эти процессы составляют проноцицепцию или «проболевую» сигнализацию.
С другой стороны, сигналы из других областей мозга, спускающиеся через ствол мозга, достигают заднего рога и действуют, чтобы противостоять, подавлять или модулировать величину проноцицептивного сигнала. Следовательно, это называется антиноцицепцией и выполняет важную функцию противовеса для предотвращения чрезмерной или не встречающей сопротивления боли. Ингибирующее действие антиноцицепции опосредовано биогенными аминами норадреналином, серотонином и дофамином, а также другими нейрохимическими веществами, включая эндогенные опиоиды.
Легкий способ концептуализировать эту систему — как если бы существовал переключатель «вкл» и «выкл» для боли. Хорошо работающая система сбалансирована между про- и антиноцицепцией, так что боль воспринимается так, как это соответствует контексту — не слишком чрезмерно и не слишком слабо. Если бы пути, участвующие в проноцицепции, подавляли уравновешивающие эффекты антиноцицепции, или, альтернативно, если бы нейрохимические медиаторы, участвующие в антиноцицепции, были слишком слабы, результатом была бы хроническая аллодиния (ощущение боли, несоразмерное стимулу). Другими словами, кто-то чувствовал бы хроническую и чрезмерную физическую боль без видимой причины.
Неудивительно , что исследования показывают, что у пациентов с FMS проявляются оба вышеуказанных дефекта в центральной обработке боли. Было показано, что химические медиаторы, участвующие в проноцицепции, являются аномальными при FMS. В спинномозговой жидкости были повышены химические вещества, усиливающие боль, вещество P и фактор роста нервов . Уровни возбуждающего нейротрансмиттера глутамата в островке мозга также были выше во время боли . Более поздние данные выявили повышенные концентрации глутамата в нескольких областях мозга , что положительно коррелирует с показателями боли. Кроме того, повышенные уровни глутамата в задней извилине положительно коррелируют с депрессией, болью и глобальной функцией в другом исследовании. Повышенная чувствительность спинномозговых нейроновпроисходит при FMS, что делает их более восприимчивыми к чрезмерной стимуляции рецепторов NMDA повышенными уровнями глутамата. Возникающая в результате нейроэкзитоксичность может быть причиной хронической гипералгезии.
С другой стороны, метаболиты других нейрохимических веществ (биогенные амины), участвующие в ингибиторных путях, были обнаружены в более низком количестве в спинномозговой жидкости пациентов с FMS. Кроме того, исследования ф
МРТ продемонстрировали аномальную функциональную связность периакведуктального серого вещества, области мозга, участвующей в обработке боли.
В совокупности эти результаты подтверждают идею о том, что часть центральной системы, участвующая в модуляции боли, может стать дисфункциональной — где проноцицепция («включение») может быть усилена, а антиноцицепция («выключение») может быть подавлена.
Механизмы в гипервозбудимом мозге
Совсем недавно активация микроглии была продемонстрирована в нескольких областях мозга,вовлеченных в обработку боли, включая дорсолатеральную префронтальную кору, дорсомедиальную префронтальную кору, первичную соматосенсорную и моторную кору, предклинье и заднюю поясную кору. Эти результаты также указывают на активацию иммунной системы и хроническое нейровоспаление.
Другой областью центральной нервной системы, участвующей в обработке боли, являются ганглии задних корешков. Эта ткань состоит из узелков, расположенных вдоль позвоночника, которые играют ключевую роль в передаче болевых сигналов от периферийной нервной системы к центральной. Ганглии по сути состоят из пучков сенсорных нервных волокон, задача которых — передавать информацию в высшие центры мозга.
Обычно ганглии задних корешков имеют минимальную симпатическую иннервацию, хотя в условиях острой травмы или инфекции (или под воздействием повышенного фактора роста нервов) симпатические нейроны в этой области подвергаются форме нейропластичности, называемой «прорастанием».
Прорастание увеличивает сеть взаимосвязей между симпатическими нейронами и характеризуется «гипервозбудимостью» натриевых каналов, где катехоламины и другие симпатические медиаторы вызывают активацию сенсорных нейронов. Эти механизмы составляют основу концепции «симпатической боли», когда активация симпатической нервной системы усиливает ощущение системной боли.
Это означает, что обычные нейрохимические вещества, необходимые в симпатической нервной системе, могут продолжать стимулировать гипервозбудимые сенсорные клетки в DRG, и это вызывает ощущение боли. Это также означает, что подавление гипервозбудимости этих нейронов, вероятно, способно снизить восприятие боли. Некоторые исследователи считают гипервозбудимость DRG одним из основных факторов, вызывающих боль и дисавтономию при FMS.
Это состояние приводит к дегенерации немиелинизированных волокон сенсорных нейронов C и A-дельта и вызывает симптомы, которые удивительно похожи на симптомы FMS. Это одна из основных форм диабетической нейропатии, но может быть вызвано и многими другими факторами, включая аутоиммунитет и инфекцию.
Фактически, несколько направлений исследований выявили доказательства нейропатии мелких волокон при FMS. Было показано, что до 30% пациентов имеют аномальную плотность эпидермальных нервных волокон в икрах и коже . Два исследования показали доказательства нейропатии с использованием оценки роговицы ( здесь и здесь ), а SF-нейропатия также была подтверждена у 6 из 20 пациентов другой группой исследователей. У пациентов с FMS также была обнаружена повышенная возбудимость ноцицепторов на сенсорных нейронах, что очень напоминает нейропатию мелких волокон. Эти результаты привели некоторых авторов к гипотезе о том, что идиопатическая FMS может на самом деле быть недиагностированной нейропатией мелких волокон в значительном проценте случаев.
Исследования FMS продемонстрировали митохондриальную дисфункцию в мышечной ткани, коже и белых кровяных клетках . Биопсии мышц выявили митохондриальные изменения, такие как нерегулярные кристы , дефекты цитохром-с-оксидазы и делеции митохондриальной ДНК . Также наблюдается снижение ферментов, участвующих в энергетическом метаболизме, включая цитратсинтазу, 3-гидроксиКоА-дегидрогеназу и цитохромоксидазу . Доказательства этого также были обнаружены в биопсиях кожи .
В блестящей статье под названием « Метаболическая связь воспалительной боли: основная роль оси пируватдегидрогеназа-киназы-молочной кислоты »авторы подчеркивают центральную роль клеточного метаболизма в предотвращении или развитии хронической воспалительной боли. Одним из последствий дефектного окислительного дыхания в клетках является «метаболический сдвиг» от использования кислорода к анаэробному метаболизму.
Митохондриальный фермент, ответственный за преобразование пирувата (пируватдегидрогеназа), ингибируется, и пируват вместо этого переключается на альтернативный путь, чтобы вырабатывать лактат в качестве «запасного пути» для поддержания потока энергии. Это не только значительно снижает клеточный АТФ, но и возникающая в результате кислотность тканей может способствовать гиперчувствительности к боли посредством сенсибилизации периферических болевых рецепторов . Было высказано предположение , что митохондриальная дисфункция может фактически быть предпосылкой для развития боли при FMS. Это было отражено в одном исследовании , которое обнаружило гораздо более высокие интерстициальные и плазменные концентрации лактата у пациентов с хронической распространенной болью/FMS. Важно, что концентрация лактата коррелировала с болевыми порогами и интенсивностью боли, что демонстрирует связь между нарушенным окислительным энергетическим метаболизмом и хронической болью. Известно, что дисфункциональные митохондрии выбрасывают избыточное количество активных форм кислорода в результате неэффективного или «грязного» окислительного дыхания. Эти ROS могут продолжать повреждать важные компоненты клетки и производить свободные радикальные виды, которые, если их не контролировать, вызывают состояние окислительного стресса. Эндогенные антиоксидантные ферменты и другие антиоксидантные питательные вещества отвечают за борьбу с бременем, но их возможности ограничены, когда бремя становится слишком тяжелым.
Избыточные реактивные формы кислорода, вероятно, участвуют в хронической боли посредством нескольких механизмов. Было показано, что повышенный спинальный уровень ROS вызывает центральную сенсибилизацию и боль без повреждения периферических нервов. Супероксид также способен изменять ноцицепцию, усиливая боль , и повышенные уровни ROS в тканях были продемонстрированы в животных моделях хронических болевых расстройств. Это подтверждается исследованиями , показывающими антиноцицептивные/анальгетические эффекты антиоксидантных формул, поглощающих супероксид.
В соответствии с этим рассуждением, исследование показывает, что окислительный стресс действительно является распространенным явлением при FMS. Было показано, что антиоксидантные ферменты глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза и каталаза значительно ниже при FMS ; наряду с более высокими маркерами окислительного стресса, такими как липидные перекиси и белковые карбонилы. В этом исследовании окислительные маркеры коррелировали с тяжестью симптомов. Другая группа исследователей продемонстрировала схожие результаты, также обнаружив повышенные маркеры повреждения ДНК по сравнению с контрольной группой. Кожа пациентов с FMS была истощена по коферменту Q10 и содержала более высокие уровни малонового диальдегида и экспрессию 8-оксогуанингликолазы, что указывает на окислительное повреждение ДНК. Дальнейшее исследование обнаружило повышенное перекисное окисление белков, снижение антиоксидантных тиоловых соединений и истощенные уровни оксида азота.
Повышенные концентрации лактата в тканях, возникающие из-за локализованной митохондриальной дисфункции, также способствуют локальной воспалительной среде, вызывая высвобождение цитокинов IL-1B и TNF-a , а также увеличивая экспрессию воспалительных генов, зависящих от NF-KB . Действительно, при FMS были выявлены маркеры системного воспаления, такие как повышенный уровень TNF-a в слюне и сыворотке , а также биопсии кожи . Примечательно, что уровни TNF-a положительно коррелировали с показателями по шкале боли и отрицательно коррелировали с митохондриальной ДНК. Кроме того, нейрогенное воспаление (инициируемое нервными клетками) также связано с FMS. Подводя итог некоторым основным выводам, FMS характеризуется:
• Нарушение центральной обработки боли, характеризующееся усилением проноцицептивных и снижением антиноцицептивных медиаторов
• Эксайтотоксичность глутамата в центральной нервной системе
• Нейровоспаление, инициированное микроглиальными клетками
• У подгруппы пациентов наблюдаются признаки невропатии мелких волокон, вероятно, связанной с повышенной возбудимостью нейронов в ганглиях задних корешков.
• Дисфункция митохондрий в коже, мышцах и лейкоцитах
• Структурные митохондриальные аномалии
• Повышенная концентрация лактата и пирувата в тканях
• Повышенные системные воспалительные маркеры
• Повышенные маркеры окислительного стресса при истощении эндогенных антиоксидантных систем
Итак, теперь, когда у нас есть общее представление о том, как работает система при синдроме фибрилляции предсердий, мы можем начать более глубоко изучать способы, с помощью которых тиамин может помочь устранить перечисленные выше нарушения.
Фибромиалгия и переработка тиамина
Есть несколько биохимических результатов при FMS, которые похожи на те, что наблюдаются при дефиците тиамина, и несколько направлений исследований указывают на то, что может быть проблема с обработкой или использованием тиамина на клеточном уровне. Во-первых, при FMS были обнаружены повышенные уровни пирувата в цельной крови , а также значительно повышенное соотношение пируват/лактат, похожее на то, которое было описано ранее при дефиците тиамина. Это же исследование также обнаружило сниженные уровни сывороточной активной формы тиамина – тиаминпирофосфата (TPP). Во-вторых, два тиаминзависимых фермента (пируватдегидрогеназа лейкоцитов и транскетолаза эритроцитов) имели гораздо более низкое сродство к своему коферменту (TPP) у пациентов с FMS. Более низкое сродство к коферменту означает, что для достижения нормальной активности фермента требуются более высокие уровни TPP. Это предполагает функциональный дефект в использовании тиамина. В-третьих, другое исследование показало значительно повышенный эффект TPP для активности транскетолазы , что является показателем функционального внутриклеточного дефицита тиамина. Автор также ссылается на два предыдущих исследования, в которых они обнаружили гораздо лучшие результаты при использовании активных инъекций TPP (20 из 21 пациента) по сравнению с одним тиамином (5 из 13 пациентов). К сожалению, эти исследования были опубликованы на французском языке, и я не могу найти их в Интернете. Наконец, в более поздней статье рассматривались различные маркеры, связанные с тиамином при FMS, алкоголизме и миофасциальном болевом синдроме. В соответствии с выводами, изложенными выше, исследователи обнаружили повышенный пируват, повышенное соотношение пируват/лактат и сниженное сродство транскетолазы к ее коферменту. И снова авторы пришли к выводу, что изменения, наблюдаемые при FMS, демонстрируют функциональную проблему с обработкой тиамина внутри клеток.
Можно ли использовать тиамин для лечения фибромиалгии?
Как мы видели выше, FMS характеризуется широким спектром физиологических изменений как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях. Были выявлены аномальные механизмы обработки центральной боли, повышенная возбудимость нейронов ганглиев задних корешков наряду с дисфункцией митохондрий периферических клеток, окислительный стресс, воспаление, невропатия и нейрогенное воспаление. Биохимические данные указывают на функциональные проблемы с метаболизмом тиамина, включая более низкие уровни активного тиамина, возможные структурные дефекты ферментов и сниженное сродство к коферментам, а также признаки функциональных дефицитов.
Многие в сообществе фибромиалгии, вероятно, знакомы с одним исследованием, в котором использовались сверхвысокие дозы тиамина HCL для лечения этого состояния. Оно было проведено доктором Константини и его коллегами в их лаборатории в Италии. Хотя это исследование включало лишь небольшую выборку из трех пациентов, оно дало захватывающие результаты, которые, безусловно, заслуживают дальнейшего изучения.
Пациентам вводили ежедневные дозы тиамина HCL в диапазоне от 600 мг до 1800 мг перорально. Через 20 дней они увидели снижение усталости на 37% -71% и снижение боли на 50-80%. Двое пациентов не увидели практически никакого улучшения при более низких дозах, тогда как они увидели резкое улучшение при достижении отметки 1500-1800 мг.
Это привело авторов к предположению, что высокие дозы могут быть необходимы для обхода любых потенциальных дефектов внутриклеточного транспорта или ферментативных аномалий.
Это исследование было первым в своем роде, о котором я знаю, в котором использовались мегадозы специально для FMS. Я лично был свидетелем того, как многие люди с этим заболеванием значительно улучшали свое состояние при приеме высоких доз тиамина. К сожалению, не было проведено никаких других исследований для выяснения механизмов действия. Эти результаты, безусловно, заставляют задуматься, как тиамин обеспечивал такие хорошие результаты для этих пациентов ? Основываясь на установленных данных патофизиологии FMS и механизмах, описанных выше, в следующем разделе будет предпринята попытка объяснить, почему и как тиамин может облегчить боль, усталость и другие изнурительные симптомы этого заболевания.
Тиамин при фибромиалгии: механизмы
Широкий спектр доказательств продемонстрировал антиноцицептивные и анальгетические свойства тиамина при использовании в сверхвысоких дозах. Короче говоря, тиамин может работать как на центральных, так и на периферических системах, снижая нейронную экзитоксичность и гипервозбудимость, подавляя активацию глиальных клеток и уменьшая воспаление, запуская окислительное фосфорилирование и улучшая митохондриальную функцию, а также стимулируя эндогенные антиоксидантные системы. Давно известно, что недостаток тиамина может вызывать серьезные нарушения неврологической функции и наносить ущерб нескольким областям центральной нервной системы. Следует отметить, что многие структурные и функциональные изменения, наблюдаемые при дефиците тиамина, очень похожи на изменения при FMS.
Снижение эксайтотоксичности глутамата.Эксайтотоксичность глутамата является одним из явлений, обнаруженных как при FMS, так и при дефиците тиамина. Данные показывают, что дефицит тиамина увеличивает внеклеточную концентрацию глутамата , вызывая нейротоксические поражения в мозге . Дефицит также снижает поглощение глутамата нейронами , что обычно помогает снизить внеклеточную концентрацию глутамата, и это происходит, вероятно, за счет снижения регуляции транспортеров глутамата GLT-1 и GLAST . Было показано, что за счет повышения активности альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, тиамин-зависимого фермента, частично ответственного за выведение избыточного глутамата, высокие дозы тиамина у животных снижают концентрацию глутамата и уменьшают окислительный стресс .
Анальгетические эффекты. Было показано, что чрезвычайно высокие дозы (250 мг/кг) вызывают заметные анальгетические эффекты в зависимости от дозы у мышей. Авторы приписывают эти результаты « увеличению афферентного ингибиторного контроля спинного мозга наряду с уменьшением реакции таламических нейронов на ноцицептивную стимуляцию ». Несколько исследований с использованием электрофизиологического оборудования показали, что введение витаминов группы В (тиамин, В6 и В12) может ингибировать ноцицептивные нейроны в заднем роге спинного мозга и таламусе.
Укрощает гипервозбудимые нейроны. Напомним, что гипервозбудимость нейронов в ганглиях задних корешков также считается одним из движущих механизмов симпатико-опосредованной хронической боли при FMS. In vitro введение тиамина снижает гипервозбудимость нервов нейронов DRG . Высокие дозы подавляли термическую гипералгезию у животных и снижали гипервозбудимость нейронов DRG, предотвращая изменения в натриевых токах. Эти результаты свидетельствуют о том, что высокие дозы тиамина могут действовать для стабилизации нейронов DRG, чтобы уменьшить хроническую боль. Кроме того, сочетание тиамина, рибофлавина и никотинамида в очень высоких дозах предотвращало вызванную токсичностью ноцицепцию за счет снижения продукции воспалительных цитокинов (TNF-a и CXCL-1) в нейронах ганглиев задних корешков и таламусе.
Ослабляет нейровоспаление. Тиамин также, по-видимому, ослабляет нейровоспалительные реакции в клетках мозга, что может помочь объяснить его успокаивающее и анальгезирующее действие на людей с текущими воспалительными проблемами.
Два исследования in vitro ( здесь и здесь ) продемонстрировали способность бенфотиамина (жирорастворимого производного тиамина) снижать провоспалительные цитокины, усиливать антиоксидантные реакции для защиты жизнеспособности клеток и инактивировать микроглиальные клетки в модели нейровоспаления. Было показано, что высокие дозы тиамина оказывают противовоспалительное действие в многочисленных исследованиях ( здесь и здесь ). Вышеуказанные результаты, показывающие защитную роль тиамина в мозге, подчеркивают важность использования формы/производного этого питательного вещества, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и насыщать центральную нервную систему. В отличие от бенфотиамина, тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина (TTFD) обладает способностью проникать в мозг и увеличивать содержание тиамина в мозге. При введении в высоких дозах тиамин и родственные производные продемонстрировали значительные антиноцицептивные эффекты в животных моделях нейропатической и воспалительной боли ( здесь , здесь и здесь) . Исследования на людях также показали впечатляющие анальгетические эффекты, в том числе у пациентов с диабетической нейропатической болью ( здесь и здесь).
Уменьшает невропатию.
Другой способ, которым тиамин может потенциально помочь в случаях FMS, связан с типом невропатии, который был выявлен у большой части этих пациентов. Если аллодиния и гипералгезия имеют невропатическое происхождение, то вполне понятно, почему тиамин может принести облегчение. Нейропатия мелких волокон обычно сосуществует с диабетом и является одной из основных форм диабетической невропатии. Как центральные, так и периферические нервы требуют большого количества тиамина для поддержания функциональности, и одним из первых признаков дефицита может быть жалобы на периферические нервы. Тиамин давно изучается на предмет его роли в неврологической функции, и производные тиамина, как было показано, во многих случаях улучшают диабетическую невропатию за счет снижения окислительного стресса, улучшения окислительно-восстановительного статуса и регенерации нервных клеток ( здесь , здесь и здесь ).
Корректирует глутатион и снижает окислительный стресс. Низкое сродство транскетолазы к ее коферменту при FMS может помочь объяснить дефицит восстановленного глутатиона и общую картину окислительного стресса. Транскетолаза — это фермент, которому требуются тиамин и магний, и он участвует в регенерации глутатиона через пентозофосфатный путь. Низкая активность транскетолазы может быть вызвана истинным или функциональным дефицитом тиамина, а высокие дозы тиамина могут восстановить функцию транскетолазы . Кроме того, было показано, что добавление тиамина защищает клетки от окислительного натиска и улучшает уровни восстановленного глутатиона, вероятно, за счет его роли в качестве кофактора транскетолазы.
Поддерживает синтез энергии. В центральных и периферических клетках митохондриальная дисфункция может быть улучшена путем добавления питательных веществ, которые требуются в качестве кофакторов в энергетическом метаболизме. Как кофактор и аллостерический регулятор нескольких ферментов, активный тиамин обладает большой способностью поддерживать синтез энергии в митохондриях.
Нормализует лактат. Накопление лактата в мышечной ткани, обнаруженное при FMS, и повышенный пируват можно объяснить «метаболическим блоком» или инактивацией ферментного комплекса пируватдегидрогеназы. Поскольку тиамин является ключевым кофактором, ингибирование или подавление этого фермента является одним из распространенных результатов при дефиците тиамина. Высокая доза тиамина успешно использовалась в многочисленных исследованиях для «запуска» или значительного увеличения активности этого фермента для нормализации концентраций лактата и пирувата и восстановления способности клетки использовать кислород. pH ткани возвращается к норме , а метаболизм смещается обратно в сторону окислительного фосфорилирования и от гликолиза.
Вне контекста дефицита предполагается, что это явление происходит посредством ингибирования другого фермента, называемого киназой пируватдегидрогеназы , что по сути снимает «блок» с комплекса PDH. По этой причине высокие дозы тиамина также обладают замечательными противоопухолевыми/противораковыми свойствами.
Учитывая вышесказанное, стоит ли удивляться, почему тиамин смог обеспечить такие преимущества для людей с FMS? Если взглянуть на литературу, опубликованную по хронической боли, то становится ясно, что мощные анальгетические свойства тиамина использовались при различных расстройствах, связанных с болью.
Тиамин уменьшает боль
Одна группа исследователей исследовала анальгетический эффект тиамина в животной модели боли, вызванной ожогами второй степени . Они показали, что местное введение 2-4 мг, как было обнаружено, ослабляет боль, вызванную этой травмой. В другой животной модели артрита, вызванного CFA, высокие дозы ослабляют термическую гипералгезию (боль), снижают TNF-a и IL-1B и уменьшают отек лапы, что является показателем воспалительной реакции. У детей с хронической акродинией (боль в руках) и высоким пируватом (аналогично FMS) было показано, что добавление тиамина быстро устраняет симптомы . В сочетании с витаминами B6 и B12 тиамин использовался в случаях неврита, ПМС и болезненного позвоночного синдрома .”
https://t.me/jen55555/136