Итак,
буспирон. Сейчас, когда прошло так много времени от создания и внедрения в практику первых бензодиазепиновых транквилизаторов(БДТ), производных [1,4]- и [1,5]-бензодиазепина, показавших на практике и высокий уровень активности, на фоне куда меньшей токсичности, нежели у барбитуратов, в связи с широким опытом использования данных ПЛС, стали очевидными и недостатки этих препаратов: крайняя неселективность в механизме действия, развитие стойкой химической зависимости при их даже терапевтическом употреблении, синдром отмены, который часто является причиной развития «замкнутого порочного круга», или наркомании. Поэтому, прежде чем приступить к рассмотрению сабжа, просмотрим современные тенденции в сфере анксиолитиков. Опять же хочу отметить, что термин транквилизатор для меня лично означает чуть больше, нежели термин "анксиолитик", или "атарактик". Поскольку основным свойством препаратов этой группы является способность купировать симптомы страха, их часто называют "анксиолитиками", что буквально в переводе с лат. означает "средства, ослабляющие тревогу, страх", в то время как термин "araxia" - обозначает в переводе с греч. "полный душевный покой", "непоколебимость". Транквилизаторы – это термин, описывающий группу ПЛС, некоторых
ПАВ, при приёме вызывать особого рода "успокаивающий эффект", который включает в себя как способность устранять тревогу, страх, так и вызывать чувство особого равнодушия, при сохранении сознания, что не следует путать ни с действием НЛ, ни с действием "седатиков" как таковых.
Атарактики, анксиолитики, транквилизаторы – представляют собой нечто среднее между нейролептиками, веществами, сильно угнетающих
ЦНС, и, собственно, средствами седативными(успокаивающими). Именно по этой причине на практике можно наблюдать многопрофильность в действии транквилизаторов, которая, по мнению учёных, может у отдельных представителей иметь до 10 и более компонент. Среди них выделяют определяющие – психоседативное, психоактивирующее, с антагонистическим характером, действие. Поэтому психотропное действие транквилизаторов весьма часто сопровождается дисгармонией ф-ий центрального характера, например миорелаксацией, атаксией, повышенной утомляемостью, гипнотическим эффектом и т.п. проявлениями.
Если рассматривать "классические" производные [1,4]-бензодиазепина, широко применяющихся в практике, то тут сложно найти препарат с селективным анксиолитическим действием: непременно в профиле того, или иного препарата будут присутствовать характерные для этой группы ПЛС, ПЭ. Если брать в качестве примера "золотой стандарт" среди БДТ – диазепам – то помимо выраженного транквилизирующего действия, при приёме диазепама можно наблюдать выраженное миорелаксирующее действие, снотворный эффект, холинолитическое действие, проявляется также и амнестическая активность(при в/в введении) и ряд ПЭ, которые в отличии от перечисленных, не можно назвать "полезными": та же атаксия, иммуносупрессивное действие, депрессивное состояние и быстрое развитие химической зависимости.
В наши дни исследователи ищут всё того же плана ПЛС, но которые при таком же уровне активности, эффективности, обладали более селективным действием и имели бы минимальный потенциал для злоупотребления.
Отчасти есть смысл говорить о том, что в какой-то мере эта проблема решена, однако далеко не в полном масштабе и не везде.
В России вдруг "вспомнили" о таком удивительном препарате как
тофизопам представляющим собой структурно производное [2,3]-бензодиазепина, которое фармакологически считается неким умеренным психостимулятором, сочетающим и особые психо-седативные свойства, позволяющим говорить о тофизопаме как об "атипичном" БДТ с "селективным" анксиолитическим эффектом на фоне активирующего эффекта с вегетостабизириующими свойствами.
С другой стороны, в Украине вдруг ввели в практику препарат, производное [1,4]-бензодиазепина, известный под ТН "Стрезам". Данный препарат является удивительным ПЛС; он имеет структурное сходство с большинством активных БДТ, но не является БДТ в прямом смысле этого слова, хотя физиологические эффекты этифоксина весьма сходные с таковыми у БДТ, и удивляться тут нечему. Являясь структурным аналогом БДТ, но всё же отличаясь от БДТ структурно, этифоксин выступает как
бета2 и
бета3 субъединиц
ГАМК-А-рецепторного комплекса. Также этифоксин способствует выработке в глиальных клетках эндогенных лигандов к
ГАМК-А-рецептору, что играет немаловажную роль в фарм. Эффектах этифоксина. При курсовом применении в качестве анксиолитика этифоксин по многим критериям превосходил "малые БДТ" и приравнивался по силе действия к таким ПЛС как лоразепам и феназепам; при высокой активности и куда меньшей токсичности, этифоксин проявил себя активным анксиолитиком, сопоставимым по активности с наиболее мощными представителями БДТ, однако не выявлял характерных ПЭ, а при резкой отмене препарата не развивался синдром отмены. К достоинстам этифоксина следует отнести и элементы нейропластичности в его действии, а также выраженное противосудорожное действие. Однако при неудачном сочетании ряда непатотоксических препаратов, этифоксин может оказаться гепатотоксичным, что следует учитывать, включая его в сложные схемы и т.д.
Одним из полезных свойств этифоксина является его способность усиливать действие «классических» БДТ при одновременном приёме, однако в случае передозировки нужно понимать, что для этифоксина флумазенил не является антидотом, и способен лишь снять симптомы отравления совместно применяемого БДТ. В целом, желательно придерживаться монотерапии "Стрезамом", поскольку это препарат сильно отличающийся фармакологически от привычных анксиолитиков, и могут быть различные эффекты взаимодействия(о ряде уже сообщалось: при одновременном приёме с норадреналинергическими препаратами а также в ряде случаев при применении совместно с эсциталопрамом отмечалось гедонистическое действие, умеренное и длящееся недолго, но это уже сигнал тревоги).
Имеется ещё и такой особый анксиолитик как гидроксизин, известный под Т.Н. "
Атаракс" , и не смотря на то, что это довольно дорогой препарат, а сам по себе староват, мягко говоря, им не стоит пренебрегать: действие "Атаракса" носит седативно-транквилизирующий характер, на фоне антигистаминной и антихолинергической активностью. Однако, в целом ряде случаев, "Атаракс" оказывается при курсовом применении весьма приемлемым препаратом, особенно в наркологии, где наличие седативного эффекта и антихолинергического действия – часто "желанные ПЭ". К тому же, если приём такого эффективного нейропротектора, ноотропа-транквилизатора как "
Фенибут" – противопоказано из-за раздражения слизистой при гастритах/колитах и т.п., то "Атаракс" может оказаться незаменимым. Ну и следует брать в счёт такой весьма специфический препарат как "
Мебикар" - разработка украинского учёного, к слову. Но мебикар, при всей его привлекательности и относительной доступности, это сенсебилизирующий препарат, и у многих может вызвать симптомы аллергии. В связи с этим свойством, мебикар находит применение в наркологии, при лечении алкоголизма.
Итак, что имеет врач общемедицинской практики, скажем, из активных анксиолитиков. Не так уж и мало: во-первых, производное [1,4]-бензодиазепина – гидазепам, который сохраняет многие грани основных БДТ, но всё же значительно уступает им по силе действия и не так уж и доступен(даже по цене) для полноценного курса, однако это уже что-то. Помня о фармакологии "Стрезама", при определённых обстоятельствах можно применить схему из двух этих препаратов, но весьма аккуратно.
Есть "Грандаксин", который может больше стимулировать, нежели успокаивать, однако же многим этот препарат подходит, как и "Фенибут" - особого рода ноотропный препарат с анксиолитической активностью. Возможно, кому-то подойдёт "Стрезам", или "Атаракс", возможно – "Мебикар" кому-то подойдёт, но в целом, отсутствие транквилизаторов, сопоставимых по активности со "стандартами" БДТ, всё же ощутимо, хотя, напомню, что при курсовом приёме, амбулаторно, препарат «Стрезам» по уровню активности даже превосходит ряд БДТ, но тут возникает проблема: препарат всё же желательно пропить не менее 2-3 недель, и тогда его свойства станут ощутимыми полностью, если это будет монотерапия – "мешать" этифоксин с иными ПЛС крайне нежелательно, об этом даже пишут в инструкции.
Что же касается препарата "азаспиродеканедиона, но это в целом. Что интересно, именно азаспиродеканедион(4,4-спироциклопентил-пиперидин-2,6-он) как самостоятельная структура был некогда сильным конкурентом психоаналептика "бемегрида", однако же последний быстро вытеснил всех "конкурентов" .
Таким образом, мы подходим к тому классу анксиолитиков, транквилизаторов, которые химически весьма специфичны, и относятся к самым различным химическим производным.
Вообще, химически транквилизаторы – это препараты самых разных групп, и единственное, что объединяет многие из них – это два арильных заместителя, присоединённых к тетраедричному атому углерода.
Для простоты такие транквилизаторы можно условно поделить на "амиды", "имиды", "уреиды". К слову, анксиолитик мебикар относится к уреидам, и его фармакодинамика может быть связана также и с влиянием на аденозиновые рецепторы. К барбитуратному сайту он никакого отношения не имеет, однако же можно заметить, что даже такой простой уреид как мебикар - это довольно специфичный препарат, и помимо слабого(относительно) транквилизирующего эффекта, ему присущи некоторые свойства, характерные для нейролептиков(мебикар может быть эффективным при вербальном психозе; препарат часто применяют при подозрении на психические расстройства и т.д., и т.п.).
Если говорить об "амидах", то существует немало эффективных транквилизаторов этой группы, хотя многие из них отечественным аптекам нынче недоступны, наряду с появлением ряда препаратов, у которых транквилизирующий эффект является одной из фарм. граней. Среди большинства амидов свойства седатика, транквилизатора или снотворного - это скорее вопрос дозировки, нежели каких-то химических особенностей. Одним из ярчайших примеров транквилизаторов этой группы является "
Триоксазин" - некогда весьма популярный препарат, который ныне отчего-то недоступен. Вот его структура:
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a2/Trimetozine.png/220px-Trimetozine.png
Триоксазин является отличным "дневным" анксиолитиком, со стимулирующим умеренным эффектом, и весьма жаль, что он теперь не доступен. Существует также несколько аналогов триоксазина(циноктрамид, цинтрамид), но и они только "фигурируют" то в тех, то в иных источниках. Интересно то, что и синтез промышленный этих препаратов довольно простой, но увы.
А вот производные вальпроевой кислоты знакомы многим, хотя мало кто знает, что некоторые производные этой кислоты являются активными ПЛС и обладают транквилизирующими свойствами.
Если говорить препаратах "
Оксанамид" и "
Вальноктамид", то это ведь аналоги(особенно вальноктамид) такого "ноу-хау" как
прегабалин, и обладают практически теми же свойствами(вальноктамид), но гораздо дешевле стоят.
Существует множество довольно простых структурно транквилизаторов, однако на сегодня они отчего-то недоступны, за исключением прегабалина, у которого данный эффект не является основным.
Если говорить о силе действия, то "амиды" проявляют больше седативные свойства, но в случаях удачно замещённых имидов дикарбоновых кислот, к которым относится буспирон, то в этом случае по уровню активности препарат сопоставим с "эталонными" БДТ и по силе действия приближается к нейролептикам.
Механизм действия буспирона сложный и недостаточно изученный, однако в ранних опытах было показано, что для него характерны свойства АД-
СИОЗС и анксиолитиков, причём транквилизирующее действие у буспирона является весьма селективным, и после плавной отмены препарата эффект сохраняется достаточно долго, в отличие от эффектов БДТ, где скорее проблемами оборачивается отмена.
В ряде экспериментов было показано, что буспирон также эффективен при
ГТР как и диазепам, но не проявлял характерных ПЭ, свойственных диазепаму. Но несоблюдение режима дозирования и ряда иных требований, буспирон, как уже говорилось, оказался "во втором ряду", в то время, когда это действительно один из мощных небензодиазепиновых транквилизаторов.
По ссылке на РЛС видим, что
буспирон по фарм. группе относится к "Анксиолитики" и "Дофаминомиметики", а о фармакодинамике сказано не так уж и много:
"Обладает высокой аффинностью к пре- (агонист) и постсинаптическим (частичный агонист) серотониновым рецепторам подтипа 5-НТ1А. Уменьшает синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов, в т.ч. в дорсальном ядре шва. Селективно блокирует (антагонист) пре- и постсинаптические D2-дофаминовые рецепторы (имеет умеренное сродство) и повышает скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Некоторые данные свидетельствуют о наличии влияния на другие нейромедиаторные системы. Не обладает сродством к бензодиазепиновым рецепторам, не влияет на связывание ГАМК.Эффект развивается постепенно, проявляется через 7–14 дней и достигает максимума через 4 нед. Не оказывает отрицательного влияния на психомоторные функции, не вызывает толерантности, лекарственной зависимости и симптомов отмены. Не потенцирует действие алкоголя. Исследования показали эффективность буспирона при аутизме, обсессивно-компульсивных расстройствах, предменструальном синдроме, сексуальной дисфункции и ослабление симптомов при прекращении курения.При длительном введении крысам (в течение 2 лет) в дозах, в 133 превышавших МРДЧ, или мышам (в течение 1,5 лет) в дозах, в 167 раз превышавших МРДЧ, канцерогенного действия не обнаружено. Не обладает мутагенными свойствами. У крыс и кроликов при использовании доз, в 30 раз превышающих МРДЧ, влияния на фертильность и неблагоприятного воздействия на плод не наблюдалось. Буспирон и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс". Длительность для наступления эффекта - это уже показатель того, что необходима "нейрональная адаптация" при введении буспирона в организм, то есть, как я писал уже, буспирон является своего рода серотонинергическим модулятором, оттого и время для развития полного эффекта необходимо, и отсюда следует и то, что препарат этот будет максимально эффективен и без большинства ПЭ, если это будет монотерапия. Нельзя сочетать буспирон с
ТЦА, тетрациклическими АД, да и не ко многим
СИОЗС его можно присоединять.
Монотерапия буспироном требует терпения от пациента, а также систематического приёма прописанных врачом, дозировок: лишь в этом случае препарат окажет своё действие в полной мере, которое, напомню, проявляется обычно на 2-й неделе при плавном повышении суточной дозы на 5мг каждые 2-3 дня, причём индивидуальная суточная дозировка буспирона составляет для разных пациентов от 15-30мг – до 45-60мг, это также нужно учитывать в каждом отдельном случае.
Однако сейчас ситуация изменилась: "Буспирон Сандоз", доступный в Украине, является препаратом недешевым относительно, а если учесть ряд исследований препарата за рубежом, то можно немного вникнуть в его фармакодинамику, узнать о ряде особенных свойств.
ВОТ довольно интересная работа, жаль что на англ. языке, хотя при желании перевести её можно; статья интересна установлением общих граней в достижении анксиолитического эффекта как у буспирона, так и у БДТ, представляют интерес и иллюстрации к статье:
http://www.ispub.com/journal/the-internet-journal-of-pharmacology/volume-5-number-2/buspirone-and-anxiety-disorders-a-review-with-pharmacological-and-clinical-perspectives.article-g02.ns.jpg
Таким образом, как уже неоднократно отмечалось, буспирон представляет собой нечто вроде "серотонинэргического модулятора", и в зависимости от состояния пациента, может проявлять и АД-эффект, и транквилизирующее действие. При этом нужно понимать, что как транквилизатор, буспирон будет наиболее активным в случаях, когда тревога имеет депрессивную окраску, а как АД может быть эффективным лишь в отдельных случаях. Прямое воздействие БДТ на
ГАМК-А-рецептор в итоге сопровождается снижением выработки/оборота ряда нейротрансмиттеров, включая и серотонин(а также допамин, норадреналин). Буспирон уменьшает выработку и оборот серотонина, в некой мере и допамина, и тем самым продуцирует анксиолитический эффект, как и БДТ, только "с другой стороны" как-бы. Но при этом имеется некоторое норадреналинергическое и допаминергическое действие, которое не даёт развиться депрессии, характерной для БДТ. Дозозависимый эффект буспирона также очевиден.
Но ещё одна особенность фарм. профиля буспирона уже просто заставляет замыслиться о его перспективности не только в психиатрии, но и в наркологии: препарат оказывается эффективным при абстинентном синдроме в случае отмены марихуаны а также - при отмене героина: здесь эффективность буспирона сопоставима с эффективностью метадона. Есть также данные в рунете об эффективности буспирона при абстинентном синдроме, вызванном злоупотреблением кустарным первитином("Винт"). Но эффективность буспирона при отмене героина просто поражает, и если ранее имелась ссылка на общее
ИССЛЕДОВАНИЕ, то на сегодня имеется целая
РАБОТА-АНАЛИЗ по эффективности буспирона при героиновой абстиненции.
Таким образом, под рукой у врачей имеется мощный и довольно безопасный инструмент для коррекции и лечения довольно серьёзных психических и наркологических синдромов/симптомов, и пренебрежение такого рода препаратом как буспирон - это ещё один повод усомниться в компетентности отечественных врачей, которые охотно работают с недавно появившимися ПЛС, но с "доказанной эффективностью", зато без доказанной отсроченной безопасности и многого другого, но вот давно известные препараты остаются вне поля их зрения. Что это - нежелание научиться работать с препаратом? Понятно, что пациентам нужен транк "здесь и сейчас", а последствия применения БДТ? А хоть и отсроченный, но не менее мощный при правильном использовании препарата, эффект буспирона - это прямо какое-то "табу".