Вялотекущее нейровоспаление как причина резистентных психических расстройств
Написал текст, где в общих чертах попытался объяснить гипотезу вялотекущего нейровоспаления как причину развития резистентных депрессивных и тревожных расстройств(хотя роль нейровоспаления в развитии других психических заболеваний(ПЗ) тоже активно изучается). Могут встречаться неточности и упрощения, но данный текст и не претендует на то, чтобы называться научной работой. Целью является просто начать обсуждение вопроса, т.к. в русскоязычном интернете почему-то эти данные обсуждаются довольно редко.
Особенно актуально почитать людям, у которых симптоматика ПЗ возникла после перенесенной инфекции, или претерпевает резкие изменения во время простуды, приема противовоспалительных препаратов(НПВС, антигистаминные, стероиды и т.п.).
Здесь в основном приведены ссылки на тексты, которые по моему мнению наиболее полно и/или понятно раскрывают тот или иной аспект проблемы. Какие-то части гипотезы более исследованы, какие-то пока имеют статус предположений.
Что называется вялотекущим нейровоспалением?
Под вялотекущим нейровоспалением подразумевается комплекс эффектов, возникающий при взаимодействии между факторами иммунной, нейроэндокринной и нервной систем. Он включает в себя такие эффекты как:
- изменение метаболизма нейромедиаторов,
- нарушение регуляции гипоталамус-надпочечниковой оси,
- патологическую активацию микроглии,
- нарушение нейропластичности, а также структурные и функциональные изменения мозга, влияющие на познание и эмоциональное поведение.
Гипотеза вялотекущего нейровоспаления как причины психических расстройств имеет свои корни в наблюдении, что симптоматика, схожая с проявлениями депрессивных и тревожных расстройств, нередко наблюдается и у здоровых людей во время ОРВИ. Предполагается, что эволюционно такая симптоматика появилась в связи с необходимостью экономить силы для борьбы с инфекцией и временной самоизоляции больного, для того, чтобы он не распространял инфекцию дальше. Изучением связи между психическими болезнями и работой иммунитета занимается наука психонейроиммунология.
Утверждается, что в некоторых случаях симптоматика психических заболеваний возникает вследствие наличия хронического воспаления в теле, и является проявлением того, что в английском языке называется sickness behavior(условно я бы перевел как «поведение заболевшего»).
По каким причинам возникает хроническое воспаление?
Наиболее частыми причинами являются:
- хронические инфекции;
- постинфекционные, аутоиммунные и аллергические нарушения;
- последствия использования различных химических агентов(алкоголь, наркотики, лекарства, БАДы и т.п.).
При развитии воспаления клетки начинают в повышенном количестве выделять сигнальные молекулы(цитокины, хемокины и др.), как бы сообщая друг другу «о вторжении врага». Предполагается, что именно негативное воздействие этих молекул у предрасположенных людей(об этом ниже) может привести уже к развитию хронического вялотекущего нейровоспаления.
Каким образом хроническое воспаление вызывает вялотекущее нейровоспаление?
Само по себе хроническое воспаление встречается не так уж и редко, гораздо чаще психических расстройств. Но в норме сигнальные молекулы на работу мозга влияют слабо, т.к. почти не проходят гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Поэтому для того, чтобы на фоне хронического воспалительного процесса развилось психическое расстройство, необходимо наличие дополнительных генетических или приобретенных факторов.
Среди вероятных причин называется:
- повышение проницаемости ГЭБ для цитокинов,
- локализация источника инфекции рядом с ветками блуждающего нерва, его прямое инфицирование или повышенная чувствительность к воздействию цитокинов,
- болезни активации тучных клеток,
- другие специфические особенности иммунного ответа: недостаточное производство противовоспалительных цитокинов, чрезмерное количество провоспалительных и т.п.
- в редких случаях прямое инфицирование вирусами клеток нейроглии и другие причины.
Т.е. сам источник воспаления обычно лежит вне мозга, но при этом влияет на его работу с помощью сигнальных молекул. Симптоматика и тяжесть психического заболевания будут зависеть от индивидуальных особенностей каждого случая – баланса цитокинов, источника воспаления, выраженности проницаемости ГЭБ и др.
Каким образом нейровоспаление вызывает психические расстройства?
Основной путь: сигнальные молекулы(цитокины, хемокины) через стимуляцию блуждающего нерва или напрямую проходя через ГЭБ
- активируют встроенную иммунную систему мозга – микроглию, что приводит к нарушению метаболизма глутамата(повышение выделения клетками микроглии, снижение обратного захвата за счет блокировки транспортеров, нарушение трансформации глутамата в ГАМК), выбросу свободных радикалов и цитокинов, перевозбуждению нейронов и т.д.
про роль глутамата в развитии психических расстройств: 1, 2, 3, 4, 5.
про активацию микроглии: 1, 2, 3, 4, 5, 6
- цитокины вмешиваются в цикл триптофан -> серотонин, что приводит к сдвигу процесса в сторону кинуренинового пути, и выбросу токсичных метаболитов, которые тоже вызывают психиатрическую симптоматику (например, взаимодействуя с NMDA-рецепторами).
про кинурениновый путь: 1, 2, 3, 4
Для тех, кому удобнее воспринимать информацию в видео/аудио формате 1(рус.), 2(рус.), 3, 4, 5, 6.
Какие анализы можно провести?
Измерение уровня цитокинов в крови конечно может быть показательно, но в целом не имеет глубокого смысла в контексте лечения, т.к. их существуют десятки и далеко не все возможно измерить в наших лабораториях. В некоторых случаях повышения в крови может вообще не наблюдаться, т.к. они воздействуют только на нейроглию или нерв локально. Можно сдать дешевый анализ на наличие хронического воспалительного процесса: С-реактивный белок ультрачувствительный, хотя само по себе повышение провоспалительных медиаторов еще не означает автоматическую связь с развитием психического расстройства у данного человека. Иногда в литературе фигурирует белок S100B и неоптерин, но насколько реально будут показательны эти дорогостоящие анализы неясно. На МРТ головного мозга часто можно увидеть "разрастание" глиальной ткани(его находят и при посмертных вскрытиях таких пациентов).
Как лечить нейровоспаление?
Для снятия симптомов обычно используют препараты, снимающие само воспаление, ингибирующие активацию микроглии или же просто убирающие основные негативные эффекты нейровоспаления. В некоторых случаях возможно полное избавление от хронического воспаления, например, если удается устранить инфекцию или аллерген. Возможны также спонтанные излечения, например после перенесенных инфекций.
Препаратами «первой линии» условно можно назвать вещества, уменьшающие процесс воспаления. Это в первую очередь противовоспалительные: НПВС, рифаксимин, стероиды, статины и др. Потенциально могут помочь также антигистаминные, стабилизаторы мембран тучных клеток, моноклональные антитела и др.
Также «первой линией» могут считаться ингибиторы активации микроглии(миноциклин, ибудиласт и др.). Довольно обширный список потеницальных ингибиторов активации микроглии можно найти здесь.
Препаратами «второй линии» можно назвать вещества, которые снижают проявления негативных эффектов(тревоги и депрессии), возникающих из-за дисбаланса нейромедиаторных систем(в первую очередь избытка возбуждающих аминокислот). Это могут быть препараты, взаимодействующие с:
- NMDA – рецепторами (мемантин, рилузол, саркозин, ацетилцистеин в высоких дозах и др.)
- системой глутамата в целом - антиконвульсанты(карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин) и др.
- системой ГАМК (прегабалин, бензодиазепины, фенибут и др.)
- дофаминовой системой (низкие дозы амисульприда или арипипразола, прамипексол и др.)
- системой ацетилхолина(галантамин, цитиколин, глиатилин и др.)
- эндорфиновой системой(низкие дозы налтрексона – LDN)
Общие направления терапии также в целом неплохо обозначены в этой статье (рус.), начиная со слов «Комплексное лечение должно быть выстроено по следующим направлениям»(кроме противовирусной терапии, она нужна далеко не всем).
Что с антидепрессантами?
Многие АДы обладают противовоспалительным эффектом. При слабовыраженном воспалительном процессе они могут влиять на воспаление в теле даже без добавления противовоспалительных. Но нередко этого эффекта недостаточно для снятия симптомов при «нейровоспалительном варианте» ПЗ. При этом взаимодействие серотониновой системы и системы глутамата не настолько сильно(в отличии от дофаминовой, эндорфиновой и системы ГАМК), чтобы компенсировать негативное влияние нейровоспалительных процессов(таких как накопление глутамата в пресинаптической щели, влияние метаболитов кинуренинового пути и т.п.)
В случае преобладания депрессивной симптоматики наиболее выраженный успех наблюдается при добавлении антидепрессантов к НПВС, чем применение АДов в монотерапии. А вот при лечении тревоги прием «серотониновых» АДов нередко бывает неэффективным. Плюс при нейровоспалении угнетается дофаминовая и норадреналиновая системы, а лечение «серотониновыми» АДами нередко приводит к еще большему её угнетению на протяжении всего процесса приема: усилению апатии, заторможенности и т.п.
Еще по диагностике.
Мое мнение таково, что в целом гораздо более показательным способом являются эксперименты с препаратами, влияющими на нейровоспалительные эффекты. Для случая хронической тревоги наиболее удобным считаю применение мемантина. Это антагонист NMDAr с магниевой стороны, который останавливает гиперактивацию рецептора, из-за которой нередко развивается хроническая тревога при нейровоспалении. Обычно используются дозы в диапазоне 10-20 мг на пустой желудок и затем час перерыва до еды, но предварительно лучше пробовать меньшую дозу на случай повышенной чувствительности, развития дереализации и т.п. К избыточной активации NMDAr могут также приводить и некоторые другие молекулы, например аммиак и гомоцистеин(на них есть соответствующие анализы), но в целом это более редкие причины. Активация NMDAr метаболитами кинуренинового пути(например хинолиновой кислотой также изучается и в патогенезе депрессии(рус.).
Также довольно безопасным вариантом является проба с рифаксимином. Он продается как кишечный антибиотик(в кровь почти не всасывается), но официально одобрен только для лечения «диареи путешественника». Исследования же показывают, что антибактериальный эффект у него очень избирательный и очень слабый, кишечная флора почти не меняется даже при длительном высокодозном приеме. Однако рифаксимин обладает интересным противовоспалительным эффектом, который позволяет ему неординарным образом влиять как минимум на кишечное воспаление. Хотя кишечное воспаление судя по всему само по себе нередко приводит к развитию ПЗ, возможно, что противовоспалительный эффект рифаксимина не ограничивается только кишечником(вопрос не изучался). Для проявления противовоспалительных свойств достаточно 1-2 таблеток (или даже меньше).
Актуальными препаратами «первой линии» также являются ибудиласт, миноциклин и целекоксиб, но ибудиласт довольно недешевый, а миноциклин(хоть и чаще всего исследуется при нейровоспалении), является уже полноценным антибиотиком и прием может сопровождаться побочными эффектами. Целекоксиб же более безопасен для ЖКТ при длительном приеме чем большинство других НПВС.