Modern opportunities of antidepressant and antipsychotic side effect management R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2
1Ben-Gurion University at Negev, Israel, Beer-Sheba, PO 8410501;
2Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.
Abstract
The initial period (first weeks) of treatment with antidepressants (AD) and antipsychotics (AP) is often accompanied by the development of severe side effects (PE): exacerbation of anxiety, agitation, insomnia, sympatho-adrenal autonomic disorders, the development of akathisia, etc. At the same time, the therapeutic effect BP and AP (antidepressant and anxiolytic in the case of AP, antipsychotic in the case of AP) occurs with a delay of several weeks.
To reduce the severity of these PEs of the initial period and to alleviate the patient's condition for a more comfortable expectation of the action of the main drug (BP or AP), a strategy of the so-called "benzodiazepine bridge", or "anxiolytic bridge" was proposed. This strategy involves the use of anxiolytics, such as benzodiazepines, in the first weeks of treatment.
However, the use of benzodiazepine tranquilizers leads to a number of problems due to the presence of addictive potential (narcogenicity) and an increase in tolerance with a decrease in their anxiolytic activity. They also note their low efficiency in relation to somatovegetative manifestations of anxiety and the motor component of akathisia, daytime sedation and muscle relaxation, an adverse effect on cognitive functions, memory and concentration.
In this article, we show that the original Russian centrally acting alpha-blocker Pirroxan can serve as an effective and safe component of such an "anxiolytic bridge" both as monotherapy and in combination with other anxiolytics (central beta-blockers, benzodiazepines, etc.), having in this capacity a number of advantages over benzodiazepines.
Keywords: antidepressant, antipsychotic, anxiolytic, benzodiazepine, side effects, anxiety, akathisia, Pyrroxan.
For citation: R.A. Bekker, Yu.V. Bykov. Modern opportunities of antidepressant and antipsychotic side effect management. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 4: 14–20.
Введение Начальный период (первые несколько недель) лечения антидепрессантами (АД) и антипсихотиками (АП) нередко сопровождается развитием выраженных побочных эффектов (ПЭ) [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013]. В их число входят начальное обострение тревоги, беспокойства, возбуждения, бессонницы, панических атак (ПА), усиление имевшихся до начала терапии или появление de novo признаков симпато-адреналовой гиперактивности, развитие острой акатизии. Эти симптомы могут негативно отражаться на приверженности пациентов к терапии и увеличивать частоту отказов от продолжения терапии и повышать суицидальный риск [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013; Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2015].
Следует также учитывать, что лечебное действие указанных препаратов (антидепрессивное и анксиолитическое — в случае АД, антипсихотическое — в случае АП) обычно развивается далеко не сразу после начала их приема, а постепенно, в течение нескольких недель [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Одной из причин развития выраженных ПЭ и замедленного терапевтического эффекта АД считают патологическую гиперчувствительность целого ряда подтипов моноаминовых рецепторов, в частности постсинаптических серотониновых 5-HT2A/C и 5-HT3, пре- и постсинаптических серотониновых 5-HT1A, постсинаптических адренергических α1- и β-рецепторов, пресинаптических адренергических α2-рецепторов у пациентов с депрессивными расстройствами. Аналогичные эффекты систематически наблюдаются в самых разных экспериментальных моделях депрессии на животных [Healy D et al, 1982; Magliozzi JR et al, 1989; Mendlewicz J et al, 1989; Nankai M et al, 1995; Lim J et al, 2018].
Сходные патологические изменения в чувствительности моноаминовых рецепторов наблюдаются и у пациентов со многими разновидностями тревожных расстройств, в частности с паническим расстройством [Kahn RS et al, 1988 (a), (b); Butler J et al, 1992; Maddock RJ et al, 1993].
По современным представлениям, именно чрезмерная стимуляция различных подтипов постсинаптических моноаминовых рецепторов вследствие их сохраняющейся гиперчувствительности на фоне вызванного АД повышения уровней моноаминов в синапсах вызывает развитие выраженных начальных ПЭ (тошнота, рвота, обострение тревоги, бессонницы, возбуждения, развитие острой акатизии и т. д.). Длительное лечение АД закономерно приводит к постепенной десенситизации (даунрегуляции) разных подтипов постсинаптических моноаминовых рецепторов [Healy D et al, 1982; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Анксиолитический и антидепрессивный эффект при лечении АД приводит к постепенной десенситизации постсинаптических моноаминовых рецепторов и происходящим одновременно вторичным изменениям: нормализации работы «стрессовой» оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» (ГГН), уменьшению оксидативного стресса и нейровоспаления, повышению секреции нейротрофических факторов роста (BDNF и NGF), стимуляции нейрогенеза и угнетению апоптоза нейронов в структурах лимбики и гиппокампа [Healy D et al, 1982; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Принято также считать, что при депрессиях и тревожных состояниях (до начала лечения) патологическая гиперчувствительность пресинаптических «тормозных» ауторегуляторных и гетерорегуляторных моноаминовых рецепторов (прежде всего α2- и 5-HT1A), ограничивающая максимальную величину выброса моноаминов в синаптическую щель, препятствует более быстрому терапевтическому эффекту АД. Иногда гиперчувствительность пресинаптических «тормозных» рецепторов может служить причиной парадоксального усиления депрессии в начале лечения АД. Это происходит из-за того, что вследствие усиленной работы «пресинаптического тормоза» в первые дни и недели лечения АД уровни моноаминов в
ЦНС могут временно становиться ниже исходных [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Клинический эффект АД, как и положительные биохимические сдвиги, возможен только при десенситизации изначально гиперчувствительных пресинаптических ауторегуляторных и гетерорегуляторных моноаминовых рецепторов. В норме десенситизация пресинаптических моноаминовых рецепторов при лечении АД наступает раньше, чем десенситизация постсинаптических рецепторов и вызываемые ими клинические и биохимические эффекты [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Использование анксиолитиков для коррекции побочных эффектов антидепрессантов и антипсихотиков Возникновение специфических ПЭ в начале терапии АД и АП связывают с воздействием этих препаратов на определенные рецепторы
ЦНС. К их числу относят тошноту, рвоту, головную боль, диарею, снижение аппетита вплоть до полной анорексии, обострение тревоги и возбуждения, бессонницу, а также сексуальные ПЭ. Эти явления обычно наблюдаются на первом этапе терапии АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (
СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (
СИОЗСиН). Их возникновение связывают с неизбирательной стимуляцией 5-HT2A/C и 5-HT3 подтипов серотониновых рецепторов, наряду с необходимой для лечения стимуляцией пре- и постсинаптических 5-HT1A рецепторов [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
К частым ПЭ начального периода терапии АД из групп
СИОЗС и
СИОЗСиН относят также тахикардию, потливость, тремор конечностей, колебания артериального давления, что вызвано в основном усилением прямой или косвенной стимуляции центральных и периферических α- и β-адренергических рецепторов [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
К числу ПЭ при лечении АД и АП относят острую акатизию, которую связывают с дисбалансом норадренергических и дофаминергических влияний в скорлупе и прилежащем ядре. И напротив, сильная α1-адреноблокирующая активность антипсихотика илоперидона вызвана тем, что этот препарат обладает очень низким потенциалом для экстрапирамидных ПЭ и, прежде всего, острой и хронической акатизии. Это дало основания применять центральные α1-адреноблокаторы (празозин, доксазозин, Пирроксан), наряду с центральными β-адреноблокаторами (пропранололом или другими липофильными препаратами этой группы), в качестве средств профилактики и лечения острой и хронической акатизии [Citrome L, 2011; Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2015].
Таким образом, можно говорить об определенной рецепторной специфичности ПЭ, возникающих в начале терапии АД. Например, стимуляция 5-HT3-серотониновых рецепторов триггерной зоны, рвотного центра и центров регуляции аппетита в большей мере ответственна за тошноту, рвоту и снижение аппетита. В то же время неизбирательная стимуляция 5-HT2A/С-рецепторов мозга — за проявления сексуальных ПЭ, тревоги, возбуждения, бессонницы [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Большинство из перечисленных ПЭ на начальном этапе терапии АД относятся к «классическим» сомато-вегетативными проявлениям тревоги, страха или стресса. Они могут наблюдаться и у пациентов, не принимающих АД, при повышенной тревожности, стрессе или в момент ПА. В число таких ПЭ входят тахикардия, колебания артериального давления, тремор конечностей, тошнота, озноб, диарея, анорексия, чувство головокружения, головная боль и т. д. [Stahl SM, Grady MM, 2010; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Сходство сомато-вегетативных проявлений тревоги и стресса с рядом типичных ПЭ в начальном периоде лечения АД вызвано наличием аналогичных биохимических процессов. Тревога, стресс и
ПА сопровождается резким, скачкообразным повышением («выбросом») возбуждающих нейромедиаторов, в том числе биогенных аминов (адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина), как в
ЦНС, так и на периферии. Такие же биохимические сдвиги происходят и в начале терапии АД [Stahl SM, Grady MM, 2010; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Вероятность развития ряда ПЭ в начале терапии АД, их тяжесть (выраженность) и длительность (продолжительность периода адаптации к принимаемому препарату), а также индивидуальная оценка (негативные эмоции, вплоть до прекращения лечения) коррелируют с исходным уровнем тревожности, беспокойства и внутреннего напряжения у пациента [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Некоторые формы тревожных расстройств, особенно панические расстройства и ипохондрия, особенно часто сопряжены с ПЭ в начале терапии АД и АП [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013]. Это легко объяснить с психологической точки зрения. Выраженная тревожность и ипохондрия способствуют фиксации внимания на проявлениях ПЭ от АД и АП и более острому их эмоциональному и когнитивному переживанию. Это, в свою очередь, приводит к усилению внутреннего психического ощущения тревоги, соматовегетативные проявления которой сходны с ПЭ от АД. Нарастание неприятных симптомов, в свою очередь, еще большее привлекает внимание пациента и способствует развитию или усилению патологической когнитивной и эмоциональной фиксации на ощущениях. Пациент приписывает их исключительно ПЭ от АД или АП, вследствие чего формируется патологический замкнутый порочный круг, итогом которого может стать отказ от лечения из-за «невыносимых ПЭ» [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Этот феномен легко объяснить также с нейробиологической точки зрения. Такие тревожные расстройства, как паническое расстройство и ипохондрия, сопровождаются не только патологической гиперактивацией центра тревоги в лимбической системе (амигдалы), центров вегетативной регуляции в гипоталамусе и центральных нейромедиаторных станций (норадреналин — голубое пятно, серотонин — ядра шва), но и гиперактивностью островковой коры. Эта область коры бессознательно отвечает на все поступающие от вегетативных центров гипоталамуса и других областей мозга сведения о состоянии внутренних органов [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Патологическая гиперактивность островковой коры при паническом расстройстве и ипохондрии приводит к своеобразному феномену соматосенсорной амплификации. При этом нормальные телесные ощущения (например, единичные наджелудочковые экстрасистолы, синусовая дыхательная дизритмия, перистальтика кишечника, небольшая тахикардия и усиление потоотделения при физической нагрузке, в жару или после горячей еды) воспринимаются как тревожный, или патологический сдвиг. Информация об этом поступает в сознание (в префронтальную кору) и приводит к усилению тревоги, фиксации на этих ощущениях или, даже, к немедленному запуску ПА. Воспринимая все через «увеличительную лупу» соматосенсорной амплификации, такие пациенты реагируют и на другие изменения в организме, в том числе — ПЭ, развивающиеся в начале терапии АД и АП [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Для уменьшения выраженности ПЭ при лечении АД и АП и для облегчения их восприятия пациентами достаточно давно предложена стратегия так называемого «бензодиазепинового мостика», или «анксиолитического мостика». Эта стратегия подразумевает адъювантную терапию анксиолитиками (обычно бензодиазепиновыми транквилизаторами) в первые недели лечения, до развития эффекта от основного препарата (АД и/или АП) [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013; Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2015].
Стратегия «анксиолитического мостика» позволяет не только снизить риск и выраженность ПЭ в начальном периоде лечения АД и/или АП, но и уменьшить их субъективное восприятие пациентом. Благодаря такой «терапии прикрытия» возможна быстрая коррекция наиболее беспокоящих пациента симптомов психического расстройства — тревоги, беспокойства, внутреннего напряжения, бессонницы, ПА, психомоторного возбуждения, вегетативных нарушений. Адъювантное использование анксиолитиков повышает комплаентность пациента к психотропной терапии и дает возможность более комфортно дождаться начала действия основного препарата (АД или АП) [Stahl SM, 2009; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Проблемы, связанные с использованием классических анксиолитиков для коррекции побочных эффектов антидепрессантов и антипсихотиков В качестве «классических» анксиолитиков обычно рассматривают препараты, действие которых основано на усилении
ГАМКергической нейропередачи. К ним относятся, в частности, бензодиазепиновые транквилизаторы, их предшественники, практически вышедшие из употребления в настоящее время (мепробамат и другие карбаматы, барбитураты, хлоралгидрат и другие «наркотики жирного ряда»), аналоги
ГАМК (фенибут, баклофен), а также габапентиноиды (габапентин, прегабалин) [Stahl SM, Grady MM, 2010; Stahl SM, 2013].
Современные представители «классических анксиолитиков» с
ГАМКергическим механизмом действия — бензодиазепины, габапентиноиды, аналоги
ГАМК (фенибут и баклофен) — обладают значительно более широким терапевтическим диапазоном, гораздо меньшей токсичностью и угрозой жизни при передозировке, а также более низкой способностью вызывать развитие патологического привыкания и пристрастия. В отличие от своих исторических предшественников — барбитуратов, карбаматов (мепробамат и его аналоги), хлоралгидрата и других «наркотиков жирного ряда», применение классических анксиолитиков не сопровождается значительным привыканием и выраженным синдромом отмены [Stahl SM, Grady MM, 2010; Stahl SM, 2013].
Бензодиазепины и габапентиноиды, по сравнению с барбитуратами, карбаматами, хлоралгидратом, обладают также более высокой эффективностью в устранении или уменьшении тревоги, страха, беспокойства, внутреннего напряжения, купировании психомоторного возбуждения и акатизии, уменьшении выраженности ПЭ от АД. При этом они отличаются относительно меньшей (в эквивалентных анксиолитических дозах) степенью нарушения сознания, сонливости и седации, угнетения дыхания и кровообращения. Именно эти факторы обусловили в свое время быстрый рост популярности бензодиазепинов, а также вытеснение ими своих исторических предшественников [Stahl SM, Grady MM, 2010; Stahl SM, 2013].
Тем не менее применение бензодиазепинов может порождать дополнительные проблемы. В частности, хорошо известно, что значительно меньший аддиктивный потенциал бензодиазепинов, в отличие от барбитуратов, карбаматов или хлоралгидрата, тем не менее, не равен нулю. Этим объясняется нередко наблюдаемый при их применении быстрый рост толерантности с одновременным снижением их анксиолитической активности. Это сопровождается повышением риска злоупотребления ими и риска развития патологического привыкания и пристрастия к ним (лекарственная зависимость), а также риском развития выраженного синдрома отмены при их чрезмерно быстрой отмене [Lader M, 2011; Ait-Daoud N et al, 2018; Agrawal R et al, 2020].
Аналогичные проблемы с возможным быстрым ростом толерантности, снижением или потерей анксиолитического эффекта, выраженным синдромом отмены, риском злоупотребления и развития лекарственной зависимости возникают также при использовании габапентиноидов (особенно прегабалина, в меньшей степени — габапентина) [Al-Husseini A et al, 2018; Schifano F et al, 2018], и ряда аналогов
ГАМК (фенибут, баклофен) [Praharaj SK, 2018; Zheng KH et al, 2019; Mash JE, Leo RJ, 2020].
Еще одна трудность, общая для всего класса «традиционных анксиолитиков»
ГАМКергического типа, заключается в их выраженном неблагоприятном влиянии на когнитивные функции, память и концентрацию внимания, скорость психомоторных реакций (в частности, скорость принятия решений) и способность управлять опасными машинами и механизмами. Негативное влияние этих препаратов на когнитивные функции может способствовать ускорению развития деменции у пациентов пожилого и старческого возраста, вплоть до развития спутанности сознания или делирия [Schmidt P, Rao S, 2018; Salzman С, 2020; Aldaz P et al, 2020].
Показано также, что к числу важных предикторов когнитивных нарушений у пациентов с терапевтически резистентными депрессиями относятся длительность приема, текущая принимаемая и суммарная кумулятивная доза бензодиазепинов, барбитуратов, габапентиноидов, типичных антипсихотиков и центральных М-холиноблокаторов (тригексифенидил, бипериден и др.). Это дает основания полагать, что когнитивные нарушения, вызванные длительным приемом бензодиазепинов, барбитуратов или габапентиноидов, так же как и в случае приема типичных антипсихотиков и/или центральных М-холиноблокаторов, могут быть полностью или частично необратимы (по крайней мере, у части пациентов) [Gregory E et al, 2020].
Свойственная всем «традиционным» анксиолитикам (бензодиазепинам, барбитуратам, габапентиноидам, аналогам
ГАМК) выраженная седативная и снотворная активность приводит к таким нежелательным проявлениям, как чрезмерная дневная сонливость, вялость, заторможенность, апатия, физическая слабость или быстрая утомляемость [Schmidt P, Rao S, 2018; Salzman С, 2020; Aldaz P et al, 2020].
Другая важная проблема, связанная с применением «традиционных» анксиолитиков (бензодиазепинов, барбитуратов, габапентиноидов, баклофена, фенибута) заключается в их выраженном миорелаксирующем действии. Оно приводит к нарушению координации движений, развитию атаксии, диплопии, повышению риска падений и травм (включая перелом шейки бедра) не только у лиц пожилого и старческого возраста и пациентов с остеопорозом, но и у молодых пациентов, и даже у детей и подростков, без признаков остеопороза [Bushnell GA et al, 2020].
Бензодиазепины, габапентиноиды и аналоги
ГАМК обычно более эффективны в подавлении психологической тревоги, беспокойства, напряжения и ослаблении акатизии, чем в уменьшении соматовегетативных проявлений тревожности — тахикардии, потливости, тремора, психогенного кожного зуда и др. — или в ослаблении моторного и сенсорного компонентов акатизии. Это нередко вынуждает комбинировать применение бензодиазепинов и/или габапентиноидов, аналогов
ГАМК со специфическими антиакатизивными, вегетотропными и соматотропными препаратами (например, центральными и периферическими α- и/или β-адреноблокаторами, М-холиноблокаторами) [Stahl SM, Grady MM, 2010; Stahl SM, 2013; Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2015].
Все перечисленные аспекты обусловливают необходимость в поиске других способов обеспечения анксиолитического прикрытия в начале терапии АД и/или АП, лишенных указанных недостатков. Один из логичных подходов к этой цели использует идею о возможности снижать или блокировать «возбуждающую» нейропередачу (моноаминергическую, глутаматергическую и/или холинергическую) вместо усиления «тормозной»
ГАМКергической нейропередачи. Ниже мы представим данные о том, эффективен ли такой подход в принципе.
Теоретические обоснования для использования блокаторов рецепторов к нейромедиаторам в качестве компонентов «терапии прикрытия» Патофизиологические механизмы тревоги, стресса и
ПА связаны со значительным выбросом различных возбуждающих нейромедиаторов, в частности биогенных аминов (адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина, ацетилхолина), как в центральной, так и в периферической нервной системе. Эти биохимические изменения запускаются не только при тревожных и стрессовых состояниях, но и в начале терапии АД [Stahl SM, Grady MM, 2010; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013]. Необходимость коррекции этих ПЭ, в свою очередь, заставляет изучать возможности применения блокаторов различных рецепторов к возбуждающим нейромедиаторам [Stahl SM, Grady MM, 2010; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Показано, что мощные блокаторы H1-гистаминовых и 5-HT2A/C-серотониновых рецепторов — гидроксизин, ципрогептадин, некоторые АП в малых дозах с выгодным соотношением блокады серотониновых 5-HT2A/C- и дофаминовых D2-рецепторов (кветиапин, оланзапин) — не только оказывают анксиолитический эффект, но и уменьшают ряд ПЭ (тошноту, рвоту, анорексию, обострение тревоги, возбуждения, бессонницу и др.). Гидроксизин, по итогам исследований, был зарегистрирован именно в качестве анксиолитика [Greenway SE et al, 1995; Gale CK, Millichamp J, 2016; Pignon B et al, 2017].
Блокаторы 5-HT3-серотониновых рецепторов («сетроны») — ондансетрон и его аналоги — также оказывают, наряду с противорвотным, орексигенным и антидиарейным, и анксиолитическое, антипаническое и антиобсессивное действие [Schneer FR et al, 1996; Buoli M et al, 2013; Koran LM, Aboujaoude E, 2018].
Может быть использовано седативное, анксиолитическое, антипаническое и антидепрессивное действие центральных М-холиноблокаторов. Так, еще до зарождения современной психофармакологии с этой целью применяли природный алкалоид дурмана — скополамин, а сравнительно недавно показана эффективность биперидена [Battaglia M et al, 2001; Kuhlman KR et al, 2020].
Представляет интерес изучение эффективности блокаторов адренергических рецепторов в качестве анксиолитиков. Известно, что в патофизиологии стресса, тревоги и
ПА роль адренергических систем больше, чем серотонинергических, и значительно больше, чем холинергических или гистаминергических систем [Stahl SM, Grady MM, 2010; Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013]. Липофильные (способные преодолевать ГЭБ) β-адреноблокаторы (например, пропранолол, бисопролол) и центральные α1-адреноблокаторы (празозин, доксазозин) тоже обладают выраженной анксиолитической, антифобической и антипанической активностью [Das M, 2006; Steenen SA et al, 2016; Smith C, Koola MM, 2016; Reist С et al, 2020].
Интересно отметить при этом, что профили анксиолитического действия центральных β-адреноблокаторов и центральных α1-адреноблокаторов несколько различаются. В то время как липофильные β-адреноблокаторы (пропранолол, бисопролол и др.) более эффективны в купировании
ПА или в предотвращении приступов социальной тревоги перед публичными выступлениями (performance anxiety), центральные α1-адреноблокаторы (празозин, доксазозин) более эффективны в уменьшении ночных кошмаров и дневных флешбэков при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) и его профилактике (способствуют более быстрой экстинкции, «забыванию» страха). Они также уменьшают симптомы психогенного или нейрогенного мочевого пузыря [Das M, 2006; Steenen SA et al, 2016; Smith C, Koola MM, 2016; Reist С et al, 2020].
Теоретические обоснования для применения блокаторов пресинаптических моноаминовых рецепторов в качестве потенцирующих агентов к антидепрессантам Патологическая гиперчувствительность пресинаптических ауто- и гетерорегуляторных моноаминовых рецепторов в начале лечения АД и вызванное ею чрезмерное ограничение поступления нейромедиаторов в синаптическую щель препятствует более раннему лечебному эффекту АД и служит одной из возможных причин резистентности к АД у некоторых пациентов [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013]. Поэтому блокада пресинаптических «тормозных» моноаминовых рецепторов или парциальный агонизм к ним может стать хорошей стратегией для ускорения терапевтического эффекта АД или преодоления резистентности к ним [Higgins ES, George MS, 2013; Stahl SM, 2013].
Действительно, добавление к терапии АД парциального агониста 5-HT1A-серотониновых рецепторов буспирона, снимающего пресинаптический «серотонинергический тормоз», оказалось эффективной стратегией и для ускорения наступления действия АД, и для потенцирования их эффекта и преодоления резистентности к ним. Аналогичный результат достигается также при добавлении пиндолола (он служит не только центральным β-адреноблокатором, но и сильным парциальным агонистом 5-HT1A-серотониновых рецепторов). Способность атипичного антипсихотика (ААП) арипипразола потенцировать АД связывают не только и не столько с его парциальным агонизмом к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, сколько с его сильным парциальным агонизмом к 5-HT1A-серотониновым рецепторам [Kleeblatt J et al, 2017; Catalano G et al, 2020; Rafeyan R et al, 2020].
Блокатор центральных α2-адренорецепторов йохимбин, снимающий пресинаптический «норадренергический тормоз», также оказался эффективным средством потенцирования АД. Блокаторы центральных α2-адренергических рецепторов — миртазапин и миансерин — оказывают положительное действие не только в качестве самостоятельной терапии, но и при комбинациях с другими АД. С сильными α2-адреноблокирующими свойствами частично связывают и способность потенцировать АД у таких АП, как рисперидон, оланзапин и др. [Dhir A, Kulkarni SK, 2008; Kleeblatt J et al, 2017; Catalano G et al, 2020; Rafeyan R et al, 2020].
Малые дозы ААП (сульпирид, амисульприд) в большей степени блокируют пресинаптические D2-дофаминовые рецепторы, чем постсинаптические. Тем самым они снимают пресинаптический «дофаминергический тормоз». Не вызывает удивления также то, что эти препараты в малых дозах потенцируют эффект к АД [Komossa K et al, 2010; Chen J et al, 2011].
Краткое обсуждение фармакологических свойств Пирроксана Оригинальный российский α-адреноблокатор Пирроксан в 2017 году уже становился «героем» нашего подробного обзора, где были детально рассмотрены его химическое строение, фармакокинетика и фармакодинамика (механизм его терапевтического эффекта), режим его дозирования, его ПЭ. Мы привели также доказательную базу для его применения в различных областях психиатрии и неврологии, а также перспективные направления для будущих исследований его потенциальной эффективности при ряде патологий [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2017 (a), (b)].
Тем не менее, мы хотели бы напомнить, что Пирроксан, в отличие от селективных α1-адреноблокаторов (празозина и доксазозина), блокирует одновременно и центральные постсинаптические α1-адренорецепторы, и пресинаптические α2-адренорецепторы. С этим связаны и свойства Пирроксана как анксиолитика и вегетативного стабилизатора (вследствие блокады центральных постсинаптических α1-адренорецепторов), так и средства, потенцирующего и ускоряющего эффект АД. Тем самым он оказывает антидепрессивное действие, которое обусловлено блокадой центральных пресинаптических «тормозных» α2-адренорецепторов и повышением выделения моноаминов в синаптическую щель. Этот эффект аналогичен действию центральных α2-адреноблокаторов (йохимбина, миртазапина и миансерина) или парциального агониста пресинаптических 5-HT1A-рецепторов (буспирона) при добавлению к АД [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2017 (a), (b)].
Благодаря этим фармакологическим свойствам Пирроксан может с успехом применяться как в качестве компонента «анксиолитического мостика» при лечении АД и/или АП как в монотерапии, так и в комбинациях с другими анксиолитиками (центральными β-адреноблокаторами, габапентиноидами, бензодиазепинами и др.), так и в качестве потенцирующего агента для ускорения наступления эффекта АД [Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2017 (a), (b)].
Ниже мы обсудим доказательную базу для этого, рассмотрев новые данные об эффективности Пирроксана, которые появились со времени публикации предыдущего нашего обзора.
Обзор доказательной базы для применения Пирроксана для коррекции побочных эффектов психотропной терапии В 2019 г. А.Е. Бобров с соавт. опубликовали подробный систематический обзор, посвященный норадренергическим системам мозга, их роли в этиологии и патогенезе различных психических расстройств и в механизмах развития ПЭ различных психотропных лекарств. Авторы также уделили внимание возможностям фармакологического манипулирования работой норадренергических систем мозга с помощью агонистов или антагонистов разных подтипов адренергических рецепторов для лечения ряда психических расстройств и/или с целью коррекции ПЭ от других психотропных препаратов [Бобров А.Е. с соавт., 2019].
Часть этого обзора авторы посвятили Пирроксану, где отметили его эффективность в составе комплексного лечения различных тревожных и депрессивных состояний, ПТСР, ночных кошмаров, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (
СДВГ), шизофрении. В обзоре обращается внимание также на способность препарата уменьшать в начальный период лечения АД и АП ряд ПЭ, в частности тревогу, беспокойство, бессонницу, психомоторное возбуждение, акатизию. Пирроксан также может быть эффективным компонентом в составе комплексной терапии некоторых психоэндокринных расстройств, сопровождающихся симпатоадреналовой гиперактивацией и повышением уровня тревожности, например гипертиреоза, болезни Иценко–Кушинга, климактерического или посткастрационного синдрома, некоторых форм гипоталамического синдрома и психосоматических расстройств, например зудящих дерматозов [Бобров А.Е. с соавт., 2019].
В 2020 г. М.Л. Чухловина опубликовала результаты 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (
РКИ), посвященного изучению эффективности и безопасности применения пророксана в составе комплексной терапии панического расстройства (ПР), по сравнению со стандартной терапией, у лиц молодого и среднего возраста [Чухловина М.Л., 2020]. В
РКИ вошли 39 амбулаторных пациентов с ПР в возрасте от 19 до 38 лет, из них 27 женщин и 12 мужчин. Все пациенты были случайным образом разделены на 2 подгруппы. Одна подгруппа (22 пациента) получала стандартную терапию ПР (различные АД и анксиолитики, ноотропные препараты) в комбинации с пророксаном в дозе 15 мг 3 раза в сутки. Вторая подгруппа (17 пациентов) получала только стандартную терапию ПР в сочетании с назначением плацебо (глицина) [Чухловина М.Л., 2020].
Для оценки общего уровня тревожности в данном исследовании использовалась шкала тревоги Кови, для оценки частоты и выраженности
ПА — специализированная шкала тяжести ПР, для оценки выраженности симптомов сопутствующей депрессии — шкала депрессии Монтгомери–Асберга. Оценка проводилась до начала лечения, через 4 нед и 8 нед лечения, а также спустя 4 нед после окончания исследования [Чухловина М.Л., 2020].
В данном исследовании было показано, что пророксан в составе комплексной терапии ПР приводит к более быстрой и более глубокой редукции тревоги и
ПА (p<0,01), а также сопутствующей депрессии у пациентов с ПР, по сравнению со стандартной терапией. При этом пророксан хорошо переносился пациентами с ПР (с учетом их особой чувствительности к различным ПЭ психотропной терапии и склонности давать начальное обострение тревоги, внутреннего напряжения, беспокойства, бессонницы, учащение ПА, а также развитие острой акатизии при лечении АД и АП) [Чухловина М.Л., 2020].
Кроме того, применение пророксана в составе комплексной терапии ПР, как и следовало ожидать, приводило к более выраженной, по сравнению со стандартной терапией, редукции соматовегетативного компонента тревожности и ПА. Автор связала этот эффект пророксана с его влиянием на α-адренореактивные структуры гипоталамуса и гипофиза, в том числе на центры вегетативной регуляции в гипоталамусе, с уменьшением секреции под влиянием пророксана таких стрессовых гормонов, как кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортизол, а также со снижением активации лимбических структур и восходящей ретикулярной формации мозга [Чухловина М.Л., 2020].
Автор заключила, что пророксан относится к числу эффективных и безопасных компонентов анксиолитической терапии при тревожных и депрессивных расстройствах, особенно при ПР, и имеет ряд преимуществ перед бензодиазепинами и габапентиноидами. К их числу относятся сохранение анксиолитической эффективности при длительном приеме, отсутствие аддиктивного потенциала, дневного седативного и миорелаксирующего эффекта, неблагоприятного влияния на память, концентрацию и когнитивные функции пациентов, выраженная соматотропная и вегетотропная активность [Чухловина М.Л., 2020].
Заключение Системный анализ литературы показал, что Пирроксан служит эффективным и безопасным средством коррекции ПЭ в начале терапии АД — тревоги и бессонницы, усиления симпато-адреналовых вегетативных нарушений и др. Кроме того, Пирроксан может применяться также для уменьшения острой акатизии.
Пирроксан оказывает эффект как в монотерапии, так и в комбинации с другими анксиолитиками и корректорами ПЭ (бензодиазепиновыми транквилизаторами, габапентином или прегабалином, центральными β-адреноблокаторами, М-холинолитическими корректорами типа биперидена, тригексифенидила и др.).
Важные преимущества Пирроксана перед бензодиазепиновыми транквилизаторами, габапентином или прегабалином заключаются в отсутствии у него аддиктивного потенциала (наркогенности), возможности его длительного применения без роста толерантности и снижения его анксиолитической эффективности, негативного влияния на память, концентрацию внимания и когнитивные функции, а также отсутствии дневной седации и миорелаксации.
Кроме того, Пирроксан позволяет более эффективно, по сравнению с бензодиазепиновыми транквилизаторами, блокировать внешние соматовегетативные проявления тревоги, а также моторные компоненты акатизии. В то же время бензодиазепиновые транквилизаторы сильнее снижают психическое ощущение тревоги и акатизии.
Преимущество Пирроксана для коррекции тревоги и возбуждения в начальный период лечения АД и уменьшения акатизии при лечении АП заключается еще и в том, что α-адренергическая блокада более тесно связана с патогенезом обострения тревоги при приеме АД (патологическая гиперчувствительность моноаминергических рецепторов при депрессивных и тревожных состояниях) и акатизии (дисбаланс норадренергических и дофаминергических структур в скорлупе и прилежащем ядре).
Таким образом, Пирроксан служит важным дополнением к терапевтическому арсеналу, который получает в свое распоряжение психиатр или невролог для коррекции ПЭ на начальном периоде лечения АД и АП.
Сведения об авторах:
Быков Юрий Витальевич — ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail:
yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович — исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
1. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Акатизия: клинический анализ патологии с рекомендациями и обзором литературы. Опубликовано 10.06.2015 на портале Consilium Medicum
https://con-med.ru/u...iblock/eaa/psi_akatisia2.pdf Доступ проверен 13.07.2020.
2. Бобров А.Е., Краснослободцева Л.А., Мутных Е.М. Психофармакология адренергической системы мозга и возможности применения Пирроксана. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 20 (2): 16–30.
3. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Пророксан в наркологии и психиатрии (часть 1). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017;19 (2): 44–51.
4. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Пророксан в наркологии и психиатрии (часть 2). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 06: 5–61.
5. Чухловина М.Л. Особенности патогенеза, диагностики и лечения панических атак у лиц молодого возраста. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020; 12 (3): 37–41.
6. Agrawal R, Verma S, Halappanavar M. Measuring the Effectiveness of Benzodiazepine Prescriptions Control in Community Setting Using Prescription Drug Monitoring Program (PDMP). Community Mental Health Journal. 2020; 1: 1–6.
7. Ait-Daoud N, Hamby AS, Sharma S, Blevins D. A Review of Alprazolam Use, Misuse, and Withdrawal. J Addict Med. 2018; 12(1): 4–10.
8. Aldaz P, Garjón J, Beitia G et al. Association between benzodiazepine use and development of dementia. Med Clin (Barc). 2020; S0025-7753(20)30191-3.
9. Al-Husseini A, Wazaify M, van Hout MC. Pregabalin Misuse and Abuse in Jordan: a Qualitative Study of User Experiences. Int J Ment Health Addict. 2018; 16(3): 642–654.
10. Battaglia M, Bertella S, Ogliari A, Bellodi L, Smeraldi E. Modulation by muscarinic antagonists of the response to carbon dioxide challenge in panic disorder. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58(2): 114–119.
11. Buoli M, Caldiroli A, Caletti E, Paoli RA, Altamura AC. New approaches to the pharmacological management of generalized anxiety disorder. Expert Opin Pharmacother. 2013; 14(2): 175–184.
12. Bushnell GA, Gerhard T, Crystal S, Olfson M. Benzodiazepine Treatment and Fracture Risk in Young Persons With Anxiety Disorders. Pediatrics. 2020;146(1):e20193478.
13. Butler J, O'Halloran A, Leonard BE. The Galway Study of Panic Disorder. II: Changes in some peripheral markers of noradrenergic and serotonergic function in DSM III-R panic disorder. J Affect Disord. 1992; 26(2): 89–99.
14. Catalano G, Robeel RA, Cheney GA et al. Antidepressant Augmentation: A Review of the Literature and a Review of the Pharmacoeconomic Considerations. J Clin Psychopharmacol. 2020; 40(4): 396–400.
15. Chen J, Gao K, Kemp DE. Second-generation antipsychotics in major depressive disorder: update and clinical perspective. Curr Opin Psychiatry. 2011; 24(1): 10–17.
16. Citrome L. Iloperidone: a clinical overview. J Clin Psychiatry. 2011; 72 Suppl 1: 19–23.
17. Das M. Panic disorder: propranolol and behavioural therapy. BMJ. 2006; 332(7549): 1094.
18. Dhir A, Kulkarni SK. Risperidone, an atypical antipsychotic enhances the antidepressant-like effect of venlafaxine or fluoxetine: possible involvement of alpha-2 adrenergic receptors. Neurosci Lett. 2008; 445(1): 83–88.
19. Gale CK, Millichamp J. Generalised anxiety disorder in children and adolescents. BMJ Clin Evid. 2016; 2016: 1002.
20. Greenway SE, Pack AT, Greenway FL. Treatment of depression with cyproheptadine. Pharmacotherapy. 1995; 15(3): 357–360.
21. Gregory E, Torres IJ, Ge R et al. Predictors of cognitive impairment in treatment-resistant depression. J Affect Disord. 2020; 274: 593–601.
22. Healy D, Carney PA, Leonard BE. Monoamine-related markers of depression: changes following treatment. J Psychiatr Res. 1982–1983; 17(3): 251–260.
23. Higgins ES, George MS. Neuroscience of clinical psychiatry: the pathophysiology of behavior and mental illness. Lippincott Williams & Wilkins, 2013. 336 p. ISBN 978-1451101546.
24. Kahn RS, Asnis GM, Wetzler S, van Praag HM. Neuroendocrine evidence for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychopharmacology (Berl). 1988; 96(3): 360–364.
25. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM, Strauman T. Behavioral indications for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychiatry Res. 1988; 25(1): 101–104.
26. Kleeblatt J, Betzler F, Kilarski LL, Bschor T, Köhler S. Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression: A systematic review of the evidence. Eur Neuropsychopharmacol. 2017; 27(5): 423–441.
27. Komossa K, Depping AM, Gaudchau A, Kissling W, Leucht S. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (12): CD008121.
28. Koran LM, Aboujaoude E. Promising Treatments for Obsessive-Compulsive Disorder: A Call for Additional Research. Curr Med Chem. 2018; 25(41): 5690–5697.
29. Kuhlman KR, Treanor M, Imbriano G, Craske MG. Endogenous in-session cortisol during exposure therapy predicts symptom improvement: Preliminary results from a scopolamine-augmentation trial. Psychoneuroendocrinology. 2020; 116: 104657.
30. Lader M. Benzodiazepines revisited--will we ever learn? Addiction. 2011; 106(12): 2086–2109.
31. Lim J, Bang Y, Choi JH et al. LRRK2 G2019S Induces Anxiety/Depression-like Behavior before the Onset of Motor Dysfunction with 5-HT 1A Receptor Upregulation in Mice. J Neurosci. 2018; 38(7): 1611–1621.
32. Maddock RJ, Gietzen DW, Goodman TA. Decreased lymphocyte beta-adrenoreceptor function correlates with less agoraphobia and better outcome in panic disorder. J Affect Disord. 1993; 29(1): 27–32.
33. Magliozzi JR, Gietzen D, Maddock RJ et al. Lymphocyte beta-adrenoreceptor density in patients with unipolar depression and normal controls. Biol Psychiatry. 1989; 26(1): 15–25.
34. Mash JE, Leo RJ. Phenibut: A Novel Nootropic With Abuse Potential. Prim Care Companion CNS Disord. 2020; 22(4): 19l02587.
35. Mendlewicz J, Hirsch D, Sevy S et al. Alpha-2-adrenoreceptor binding as a possible vulnerability marker for affective disorders. Neuropsychobiology. 1989; 22(2): 61–67.
36. Nankai M, Yamada S, Muneoka K, Toru M. Increased 5-HT2 receptor-mediated behavior 11 days after shock in learned helplessness rats. Eur J Pharmacol. 1995; 281(2): 123–130.
37. Pignon B, du Montcel CT, Carton L, Pelissolo A. The Place of Antipsychotics in the Therapy of Anxiety Disorders and Obsessive-Compulsive Disorders. Curr Psychiatry Rep. 2017; 19(12): 103.
38. Praharaj SK. Abuse Liability of Baclofen. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2018; 16(1): 126–127.
39. Rafeyan R, Papakostas GI, Jackson WC, Trivedi MH. Inadequate Response to Treatment in Major Depressive Disorder: Augmentation and Adjunctive Strategies. J Clin Psychiatry. 2020; 81(3): OT19037BR3.
40. Reist C, Streja E, Tang CC et al. Prazosin for treatment of post-traumatic stress disorder: a systematic review and meta-analysis. CNS Spectr. 2020; 1–7.
41. Salzman С. Do Benzodiazepines Cause Alzheimer's Disease? Am J Psychiatry. 2020; 177(6): 476–478.
42. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of Prescription Drugs in the Context of Novel Psychoactive Substances (NPS): A Systematic Review. Brain Sci. 2018; 8(4): 73.
43. Schmidt P, Rao S. Effects of gabapentin, pregabalin and gastroretentive gabapentin on simulated driving, daytime sedation and cognition. Pain Manag. 2018;8(4):297-306.
44. Schneier FR, Garfinkel R, Kennedy B et al. Ondansetron in the treatment of panic disorder. Anxiety. 1996; 2(4): 199–202.
45. Smith C, Koola MM. Evidence for Using Doxazosin in the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder. Psychiatr Ann. 2016; 46(9): 553-555.
46. Stahl SM, Grady MM. Stahl's illustrated anxiety, stress, and PTSD. Cambridge University Press, 2010.
47. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge university press, 2013. 626 p. ISBN 978-1107686465.
48. Stahl SM. Stahl's Illustrated Antidepressants. Cambridge University Press, 2009.
49. Steenen SA, van Wijk AJ, van der Heijden GM et al. Propranolol for the treatment of anxiety disorders: Systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol. 2016; 30(2): 128–139.
50. Zheng KH, Khan A, Espiridion ED. Phenibut Addiction in a Patient with Substance Use Disorder. Cureus. 2019; 11(7): e5230.
Портал CON-MED.RU:
https://con-med.ru/m...ieldset=SOCSERV