МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ
НЕЙРОКОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА
Длительное время существовало представление о принципи-
альной фармакологической некурабельности нейрокогнитивно-
го дефицита, однако появление нового поколения психофарма-
кологических препаратов уверенно доказывает обратное.
27
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ
НА НЕЙРОКОГНИТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ
Холинергическая система. Болезненная активность холинер-
ги ческой системы в период психоза ведет к снижению способно-
сти больного к фильтрации отвлекающих факторов, что клиниче-
ски проявляется снижением когнитивной гибкости, нарушением
распознавания стимулов, распадом иерархичности обработки
информации. Следствием таких патологических процессов явля-
ется нарушение способности больного использовать и обновлять
прежний опыт, интерпретировать и реагировать на текущие со-
бытия. Вместе с тем, в межприступный период холинергическая
система гипоактивна, а плотность некоторых типов мускарино-
вых рецепторов в ЦНС снижена. Некоторыми исследователями
была подтверждена эффективность агонистов мускариновых ре-
цепторов в отношении улучшения нейрокогнитивного профиля
у больных шизофренией в межприступный период.
Глутаматергическая система. Глутамат является преимуще-
ственно возбуждающим нейромедиатором приблизительно для
60% нейронов мозга млекопитающих и играет, по-видимому,
ключевую роль в механизмах обучения и памяти. Антагонисты
N-метил-D-аспартатных рецепторов фенциклидин и кетамин
вызывают когнитивный дефицит у мышей. Предполагается, что
дисфункция глутаматергической нейротрансмиссии через дан-
ный тип рецепторов может лежать в основе патофизиологии ши-
зофрении.
Модулирующим влиянием на все типы нейротрансмиттерных
систем обладают сигма-рецепторы. Сигма-рецепторы состоят из
двух подтипов — сигма-1 и сигма-2. Сигма-1 рецепторы влияют
на нейротрансмиттерные системы путем воздействия на вто-
ричные внутриклеточные посредники, в особенности, кальций.
Сигма-2 рецепторы состоят из липидов и относятся к клеточным
факторам роста и апоптоза. Антидепрессанты из группы селек-
тивных ингибиторов обратного захвата серотонина способны в
выской степени влиять на сигма-1 рецепторы и не влияют на сиг-
ма-2 рецепторы. Стимуляция сигма-1 рецепторов обнаруживает
антидепрессивный и анксиолитический эффекты.
28
Сигма-1 рецепторы играют роль специфического связующего
звена в ЦНС; они оказывают влияние на нейротранстмиттерные
системы, такие как глутаматергическую, норадренергическую,
дофаминергическую, серотонинергическую и холинергическую.
Есть данные, что они играют роль в патофизиологии стресса и
психических заболеваний, таких как большое депрессивное рас-
стройство, шизофрения, тревожное расстройство, умственное
недоразвитие и аддикции. Они находятся в эндоплазматическом
ретикулуме и регулируют кальциевую передачу; кроме того, они
играют важную роль в нейропластичности. Некоторые СИОЗС
обладают высокой аффинностью к сигма-1 рецепторам, предпо-
лагается, что сигма-1 рецепторы могут играть в роль в механиз-
ме действия флувоксамина. Сигма-1 рецепторы локализуются в
лимбической системе, областях, вовлеченных в моторную функ-
цию, ощущение, восприятие.
В итоге установлено, что после однократного перорального
приема, флувоксамин связывается с сигма-1 рецепторами в до-
зозависимой степени. В терапевтических дозах флувоксамин
связывается с сигма-1 рецепторами в такой же степени, как и
с серотониновыми переносчиками (около 80%). Когнитивный
дефицит может быть уменьшен путем последующего введения
флувоксамина, а его эффект, в свою очередь может быть ниве-
лирован путем одновременного введения антагониста сигма-1
рецепторов NE-100. Кроме того, селективный агонист сигма-1
рецепторов SA4503 и эндогенный агонист дигидроэпиандросте-
рона сульфат могут улучшать когнитивный дефицит, вызванный
фенциклидином. Кроме того, агонистическая активность флу-
воксамина на сигма-1 рецепторы может предполагать его по-
тенциальную возможность в лечении когнитивного дефицита
у пациентов, страдающих депрессией и шизофренией. Аффек-
тивные расстройства, включая большую депрессию и биполярное
расстройство, предполагают наличие когнитивного ухудшения
в структуре психопатологии. Есть гипотеза, что когнитивная дис-
функция остается и после ремиссии, особенно при маниакаль-
ном биполярном расстройстве. В качестве адъювантной терапии
в дополнение к антипсихотическому лечению может использо-
29
ваться флувоксамин для коррекции негативных симптомов и
когнитивного дефицита при шизофрении.
Различные исследования подтверждают эффективность ней-
ромидина на улучшение показателей нейрокогнитивного профи-
ля у больных шизофрений.
Известно о достаточной фармакологической резистентности
нейрокогнитивного дефицита. Кроме того, традиционные антип-
сихотики, обладая побочными экстрапирамидными эффектами,
могут являться причиной ухудшения когнитивного функциони-
рования больных шизофренией. Многочисленные исследования,
посвященные психофармакологической коррекции нейрокогни-
тивного дефицита, свидетельствуют о потенциальной способно-
сти атипичных антипсихотиков уменьшать его явления. Эти дан-
ные объясняются тем, что атипичные антипсихотические средства
характеризуются более благоприятным «профилем» побочных яв-
лений, чем традиционные, они с более низкой вероятностью вы-
зывают развитие экстрапирамидной симптоматики при их приеме
в дозах, эффективных для лечения психотических симптомов
Исследования, проведенные отечественными и зарубежными
учеными, убедительно подтвердили эффективность и безопас-
ность длительного применения кветиапина, оланзапина, риспе-
ридона, зипрасидона, сертиндола в коррекции когнитивных на-
рушений у больных шизофренией, а также их выигрышную по-
зицию в сравнении с традиционными антипсихотиками.
Улучшение когнитивных функций при приеме атипичных
антипсихотиков происходит, по данным исследований, спустя
3–6 месяцев непрерывного приема препаратов, причем, через
3 мес терапии у больных наблюдается не только улучшение вни-
мания, речевой и исполнительной функции, но также улучше-
ние функции зрительной памяти (как кратковременной, так и
долговременной), когнитивной гибкости, улучшается стратегия
категориального мышления. Через 6 мес у пациентов улучшается
конструктивная способность, а через 9 мес — функция слухоре-
чевой кратковременной памяти. Это согласуется с данными об
отставленной редукции некоторых когнитивных нарушений при
лечении атипичными нейролептиками.
30
Кроме того, не только антипсихотики, но и антидепрессанты
из группы СИОЗС, как было указано выше, обладают потенци-
альной способностью улучшать нейрокогнитивный профиль у
больных шизофренией.
При изучении структуры нейрокогнитивного дефицита при
шизофрении нами методом экспертных оценок был отобран спи-
сок, состоящий из 21 симптома, из которого затем, с помощью
факторного анализа были сформированы 4 фактора — предиктора
нейрокогнитивного дефицита при шизофрении. Указанные фак-
торы получили название сенсорно-когнитивного, аффективно-
когнитивного, активационно-аттенционного и аутодеструктив-
ного симптомокомплексов. У пациентов, получавших сертиндол,
отмечалось снижение выраженности психопатологической сим-
птоматики в факторах «сенсорно-когнитивный» и «активацион-
но-аттенционный симптомокомплекс». Клинически словесный
контакт с больными данной группы приобретал более продук-
тивный характер, вместе с тем, сохранялось безразличие к себе
и окружающим, замкнутость, эмоциональная холодность. Груп-
пу пациентов, получавших палиперидон, также характеризовало
снижение выраженности психопатологической симптоматики в
факторах «сенсорно-когнитивный» и «активационно-аттенцион-
ный симптомокомплекс», однако мы зафиксировали достоверный
сдвиг в факторе «аутодеструктивный симптомокомплекс». Спустя
год после начала терапии больные данной группы обнаруживали
большую упорядоченность в поведении и в высказываниях, ста-
ли менее негативистичными, больше интересовались общением
с окружающими, следили за своим внешним видом. Однако они
по-прежнему достаточно легко астенизировались при нагрузках,
испытывали трудности при вовлечении в трудовые и реабилита-
ционные процессы. Пациенты, получавшие комбинацию пре-
паратов флувоксамина и клопиксола-депо, характеризовались
максимальными положительными изменениями в факторе «ау-
тодеструктивный симптомокомплекс», что клинически выража-
лось значительной активизацией больных, улучшением их комму-
никативного фона, они легко общались, вовлекались в трудовые
процессы. При этом мы не фиксировали таких нежелательных
31
эффектов, как повышенная утомляемость, общая слабость, голо-
вокружение, что может быть интерпретировано как активирую-
щий эффект флувоксамина. У пациентов, получавших терапию
флувоксамином (феварином) 150–200 мг/сут достоверно отмеча-
лось улучшение социального функционирования, определяемо-
го с помощью шкалы PSP, так же как улучшался и мнестический
компонент, редуцировалась негативная симптоматика (по шкале
SANS), в частности апатический синдром (спустя 12 мес от нача-
ла терапии). Общеклиническое впечатление от пациентов, полу-
чавших феварин, — отмечалась выраженная, но не избыточная,
активизация больных — они вовлекались в трудовые процессы,
общались с окружающими, проявляли интерес к реальным про-
блемам, срокам выписки из стационара, при этом, не отмечалось
таких феноменов, эмоциональная холодность, монологическая
речь в беседе с врачом. В данной подгруппе не встречались такие
нежелательные лекарственные реакции, как утомляемость, общая
слабость, головокружение, что может быть интерпретировано как
активирующий эффект флувоксамина, его способность устранять
витальные переживания тоски, тревоги. Параллельно редуцирова-
лись общесоматические симптомы и суточные колебания настро-
ения.
Выделение факторной структуры нейрокогнитивного дефи-
цита позволило показать его пластичность, гетерономный ха-
рактер. Анализ корреляций между уровнем нейрокогнитивного
дефицита и показателями факторных коэффициентов позволили
вплотную подойти к решению задачи по формализации процеду-
ры его оценки с использованием комплекса высокоинформатив-
ных признаков