С другой стороны MDMA (эмпатоген) действует преемущественно на серотониновую систему. Но в отличии от СИОЗС у него иная Фармакодинамика
MDMA действует в первую очередь как пресинаптический агент, высвобождающий серотонин, норэпинефрин и дофамин, что связано с его активностью в качестве рецептора, связанного со следовыми аминами-1 (TAAR1) и везикулярного моноаминного переносчика-2 (VMAT2).15) MDMA является субстратом моноаминных транспортеров (DAT, NET и SERT), поэтому он входит в моноаминные нейроны через эти нейронные белки мембранного транспорта; действуя в качестве субстрата моноаминных транспортеров, MDMA вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата на этих нейронных мембранных транспортерах (то есть, он конкурирует с эндогенными моноамиными за обратный захват).16) MDMA ингибирует везикулярные моноаминные переносчики (VMATs), второй из которых (VMAT2) широко экспрессируется внутри моноаминных нейронов на везикулярных мембранах. Оказавшись внутри моноаминного нейрона, MDMA начинает действовать в качестве ингибитора VMAT2 и агониста TAAR1. Ингибирование VMAT2 при помощи MDMA приводит к увеличению концентрации соответствующих нейротрансмиттеров (серотонина, норэпинефрина, дофамина) в цитозоли моноаминового нейрона.17) Активирование TAAR1 при помощи MDMA влияет на сигнальные события протеинкиназы А и протеинкиназы С, которые затем фосфориллируют связанные моноаминовые транспортеры – DAT, NET или SERT – нейрона. В свою очередь, эти фосфориллированные моноаминовые транспортеры могут либо обратить направление транспорта, то есть, переместить нейротрансмиттеры из цитозили в синаптическую щель, либо удалиться в нейрон, производя, в свою очередь, эффлюкс нейротрансмиттера и неконкурентное ингибирование обратного захвата на нейронных мембранных транспортерах. В общем, MDMA входит в моноаминные нейроны, действуя в качестве субстрата для моноаминных транспортеров. Активность MDMA на VMAT2 вызывает перемещение нейротрансмиттеров из синаптических пузырьков в цитозоль;18) активность MDMA на TAAR1 смещает нейротрансмиттеры из цитозоли в синаптическую щель. MDMA также имеет слабую агонистическую активность на постсинаптических серотониновых рецепторах 5-HT1 и 5-HT2, и его более действенный метаболит MDA может усиливать это действие.19) Плацебо-контролируемое испытание с участием 15 добровольцев показало, что 100 мг MDMA увеличивает уровни окситоцина в крови, и степень этого увеличения коррелирует с субъективно воспринимаемыми эффектами MDMA, связанными с общительностью.20)(S)-MDMA более эффективен что касается высвобождения 5-HT, NE и DA, а (D)-MDMA в общем менее эффективен, и более селективен в отношении высвобождения 5-HT и NE (имея лишь небольшую эффективность по отношению к высвобождению DA).21) MDMA является лигандом на обоих подтипах сигма-рецепторов, однако его эффективность на этих рецепторах еще не была установлена. Источник: MDMA © Lifebio.wiki
Действие MDMA наступает через 20—30 минут после перорального приёма и длится от часа и более, в зависимости от дозы[2]. Известно, что действие S-(+)-энантиомера MDMA более сильное, чем R-(-)-энантиомера[4]:57[2]: эффективные дозы для них составляют 80—120 мг и 300 мг соответственно[197]. Это нетипично для психотомиметиков — обычно наоборот, большую психоактивность проявляют R-(-)-энантиомеры[198]. Тем не менее чаще всего вещество встречается и используется, в том числе в исследованиях по потенциальному применению в психотерапии, в виде рацемических смесей[2][107]. Считается, что левовращающий R-(-)-изомер проявляет в большей степени психомиметические свойства (мескалиноподобные), а правовращающий S-(+)-изомер — стимулирующие (амфетаминоподобные)[4]:57.
В отличие от других распространённых амфетаминов, MDMA в первую очередь влияет на механизмы нейрорегулирования серотонина[5]:289 — с преимущественным селективным действием на серотонинергические нейроны нигростриатной системы[4]:58. Серотонин является известным нейромедиатором, участвующим в регулировании многих высших функций сознания, а также настроения и ощущения удовольствия: у людей, испытывающих сильную депрессию, наблюдается пониженное количество серотонина. Проникая в нейроны головного мозга, вероятно, путём диффузии[4]:58, MDMA, связываясь с белком-транспортировщиком серотонина SERT[en] (Kd 0,61 мкмоль, EC50 8 мкмоль[199]), реверсирует его действие, так что вместо захвата отработавшего перенос возбуждения между нервными клетками серотонина снаружи и направления его обратно внутрь аксона для хранения, SERT начинает выкачивать серотонин из аксона в синапс — до 80 % всего доступного количества серотонина выходит в синаптическую щель, а затем рассеивается в межклеточной жидкости[5]:290 (в этом отношении MDMA в 10 раз превосходит метамфетамин[200][94]:247). Этот эффект более характерен для S-(+)-энантиомера MDMA и связан с его психотропными свойствами[110]:95. Помимо этого, MDMA связывается с белками, расщепляющими серотонин — MAOA и MAOB, ингибируя их активность (IC50 ~50 и ~370 мкмоль, соответственно)[199].
Однако эффект сильного выделения серотонина полностью не объясняет столь необычную психоактивность MDMA[201]:477[⇨]. Точный механизм действия до конца не известен и является областью активных исследований. Дополнительно идентифицирован ряд нейроэффектов MDMA, следующих за выбросом серотонина или одновременно с ним[5]:290, в том числе выделение таких нейромедиаторов, как дофамин (однако эффективность MDMA в этом отношении в 6 раз меньше, чем у метамфетамина[94]:247), норадреналин (этот эффект частично ответственен за стимулирующие свойства MDMA, см. также раздел о стрессе)[202][94]:247 и ацетилхолин[4]:58 — MDMA напрямую воздействует, хотя и слабее, чем на сайт связывания серотонина, на α2- и α1-адренергические, M1- и M2-холинергические, H1-гистаминовые, β-, D2-, D1-рецепторы и серотониновые 5-HT2A-рецепторы синапсов (умеренные/слабые афинности, на крысах Kd для α2 3,6, 5-HT2A 5,1, H1 5,7, M1 5,8, M2 15, α1 18, β 19, D2 95, D1 148 мкмоль, соответственно)[88]. Влияние MDMA на 5-HT2A-рецепторы связывают с галлюциногенными свойствами препарата[94]:247[4]:58, оно более характерно для его R-(-)-энантиомера (Kd 3,3 μM)[110]:95[88]. Эйфорические свойства MDMA, вероятно, частично связаны со стимуляцией им дофаминовых D2-рецепторов[107]. Вообще большинство психологических эффектов скорее следуют фармакокинетике S-(+)-энантиомера[107], помимо этого, в результате метаболизма MDMA образуются другие вещества, в том числе известные психоактивные — MDA и другие, влияние которых на общий испытываемый эффект до конца не изучено[4]:58.
Показано, что MDMA вызывает выделение гормонов — пролактина[203], вазопрессина и кортизола[94]:247. Лабораторные эксперименты на животных показали, что MDMA также активирует окситоциновые нейроны гипофиза, в основном за счёт стимуляции 5-HT1A рецепторов[94]:247. В некоторых экспериментах оказывается, что эффект эмпатии, вызываемый MDMA, напрямую связан с выделением «гормона привязанности» окситоцина[204]. Дружелюбность людей под воздействием MDMA оказалась прямо темпорально скоррелированной с уровнем окситоцина, а его выброс оказался связанным со внешней температурой — чем она выше, тем сильнее высвобождение окситоцина (что повышает этот эффект в клубах)[94]:247. Есть, однако, и работы, оспаривающие связь эффекта эмпатии от MDMA с окситоцином[205]. Хотя кортизол влияет на передачу нервного сигнала и память (см. тут), связь его выброса с субъективными эффектами приёма MDMA не ясна, так как предварительный приём ингибитора синтеза кортизола метирапона[en] блокирует рост концентрации гормона в крови после приёма MDMA, не изменяя ухудшения памяти и изменения настроения под влиянием MDMA[27]:16[206].
Истощение серотонина в результате действия MDMA
Исследования указывают на то, что прекращение действия MDMA связано не с выведением вещества из организма или его превращением, а с развитием толерантности к его наличию в организме[⇨][94]:248—249. Изменение уровня серотонина под действием MDMA имеет сложную форму: после первоначального выброса его концентрация через несколько часов, по окончании начального периода действия вещества, падает ниже нормы, затем через сутки вырастает до обычных значений, а потом падает на несколько дней[207]. Этот последний провал уровня серотонина вызывается в частности тем, что какие-то продукты метаболизма MDMA являются необратимым ингибитором триптофан-гидроксилазы — фермента, ответственного за синтез серотонина[18]:88[94]:248 (сам MDMA in vitro такого эффекта не проявляет[208]:246). Активность энзима в мозге существенно падает на несколько часов, но при этом не восстанавливается до исходной даже через несколько недель после приёма MDMA[94]:248. Кроме того, использование MDMA способно вызывать долгосрочное — месяцы и годы после последнего приёма — угнетение системы серотонинопроизводящих нейронов в лабораторных животных, выраженность которого растёт с возрастом животных — это связывают с его нейротоксичностью[⇨][200].