Инсомния, ассоциированная со злоупотреблением снотворными препаратами, является распространенной проблемой сомнологии вне зависимости от первичности нарушений сна или приема лекарств. Современные снотворные средства, представляющие собой агонисты бензодиазепиновых рецепторов, обладают более высоким профилем безопасности, чем снотворные первого поколения, однако имеются данные о развитии на фоне их приема зависимости и синдрома отмены. В представленном обзоре литературы показано, что в структуре синдрома отмены в этих случаях наибольшую опасность представляют гемодинамические и респираторные нарушения, а также снижение порога судорожной готовности. Лечение зависимости от снотворных включает меры по детоксикации и постепенной замене вызвавшего зависимость препарата на более безопасные методы лечения.
Хроническое нарушение сна при приеме лекарственных или других препаратов может развиваться как на фоне приема, так и после их отмены. Это могут быть субстанции, которые включают рецептурные и безрецептурные лекарственные средства, наркотики и ряд веществ, входящих в состав распространенных продуктов (алкоголь, кофеин, теофиллин, теобромин и др.). Развитию этой формы инсомнии способствует широкое применение в качестве снотворных бензодиазепиновых средств с широким спектром терапевтического действия и длительным периодом полувыведения. Также можно наблюдать случаи развития зависимости от приема комплексных препаратов, содержащих в качестве снотворных средств производные барбитуровой кислоты (например, валокордин). Имеются данные о связи инсомнии с приемом антидепрессантов: бупропиона, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов моноаминоксидазы, трициклических антидепрессантов (ТЦА), кроме амитриптилина и венлафаксина [1]. В Международной классификации расстройств сна 2-го пересмотра (МКРС-2) и в 5-м издании Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-5) этот вид инсомнии рассматривается как синдром, развивающийся вторично по отношению к приему действующих веществ [2, 3], которые назначаются не по причине нарушений сна, а в связи с другим заболеванием, например тревожным расстройством.
В МКРС-3 (2014) ввиду многообразия и сложности синдрома инсомнии он классифицируется уже не по принципу первичности-вторичности развития нарушений сна, а по продолжительности его существования, причем развитие расстройств сна подразумевает наличие предрасположенности к ним. В этом случае не придается значение выяснению вопроса о первичности приема препаратов или появления жалоб на плохой сон. Развитие инсомнии на фоне приема лекарственных и других препаратов связывается с предрасположенностью пациентов к инсомнии, а также со злоупотреблением и зависимостью от приема веществ, действующих на сон [4]. В многочисленных исследованиях распространенности нарушений сна на фоне употребления различных веществ, в особенности алкоголя, было установлено [5], что симптомы инсомнии могут выступать и как предикторы злоупотребления, и как последствия употребления этих веществ.
В 2014 г. в США были зарегистрированы 21,5 млн людей, злоупотребляющих психоактивными веществами (ПАВ), из них 17 млн — алкоголем, 1,9 млн — транквилизаторами и 0,7 млн — седативными средствами [6]. Для снотворных средств такое злоупотребление подразумевает хотя бы однократное их использование без предписания врача. Большинство людей, обратившихся в медицинские учреждения по поводу злоупотребления бензодиазепиновыми снотворными, злоупотребляли и другими ПАВ (95%). Из пациентов с хронической инсомнией 22% принимают алкоголь в качестве снотворного [7]. Это повышает риск развития толерантности, зависимости, снижает качество сна, а совместное употребление алкоголя со снотворными опасно для жизни. Известно также [8], что лица, страдающие от злоупотребления бензодиазепинами, чаще, чем употребляющие другие препараты, имеют психические расстройства (43,4 и 24,9% соответственно) и первоначально снотворные препараты были им назначены врачом с целью купирования, например, тревожных расстройств.
По данным российского сплошного популяционного исследования [9], в которое были включены более 1500 человек, эпизодические или частые нарушения сна были отмечены в 20% случаев, а распространенность употребления снотворных препаратов достигала 18,7%, что связывают с доступностью таких транквилизаторов и снотворных препаратов в аптечной сети, как феназепам, дифенилгидрамин, доксиламин.
Между тем сам факт наличия зависимости от снотворных подтвердить достаточно сложно. Эпидемиологические данные крупных популяционных исследований показывают, что лишь 30% пациентов с инсомнией принимают снотворные более 2 нед, что соответствует среднему курсу терапии [10]. Пациенты, принимающие снотворное в течение длительного времени, используют терапевтические дозы обычно без их постепенного повышения либо увеличивают дозировку только после «плохой» ночи или перед ответственным днем, а затем возвращаются к прежней дозе [11]. Такой паттерн приема препарата, казалось бы, исключает наличие физической или психологической зависимости. Однако имеются сообщения о развитии физической зависимости даже от снотворных, принимавшихся более 12 мес.
Несмотря на большой разброс данных о распространенности инсомнии в населении, считается, что у людей, злоупотребляющих ПАВ, она встречается в 5—10 раз чаще, чем в общей популяции [12]. Так, в исследовании [13] распространенности нарушений сна среди небольшой выборки пациентов, злоупотребляющих ПАВ, включая алкоголь, наркотические вещества и рецептурные лекарственные средства, было показано, что эпизодические нарушения сна встречаются у 96% респондентов, инсомния средней или тяжелой степени — у 56%.
Инсомния любой этиологии снижает качество жизни, ухудшая дневное самочувствие пациента, вызывая целый ряд жалоб: сонливость, слабость, головную боль, головокружение, ухудшение памяти, концентрации внимания, настроения. Это отражается на работоспособности, если человек берется работать после бессонной ночи. Такое явление получило название презентеизм (от англ. present — присутствовать) — сотрудник присутствует на рабочем месте, но в силу плохого самочувствия работает менее эффективно [14].
Дневная сонливость при инсомнии увеличивает также риск дорожно-транспортных происшествий (ДТП) в 2,5—4,5 раза и производственных травм в 8 раз [15]. Употребление снотворных средств с длительным периодом полувыведения дополнительно усиливает дневную сонливость и непосредственно влияет на психомоторные функции, в частности на способность к управлению автомобилем. Это создает дополнительные риски развития ДТП, а также падений, что особенно опасно для пожилых людей [16]. Кроме того, миорелаксирующее действие бензодиазепинов связано с опасностью угнетения дыхания и появления или усиления имеющихся дыхательных расстройств во сне.
Длительное употребление снотворных ассоциировано и с развитием депрессии [17]. Кроме того, продолжительное злоупотребление снотворными, так же как и другими ПАВ, приводит к развитию дефекта личности, напоминающего органический. У больных наблюдаются интеллектуально-мнестические нарушения, одной из причин которых является подавление бензодиазепинами фазы быстрого сна (ФБС), которая играет важную роль в процессах консолидации памяти и обучения [18]. Развиваются гиподинамия (маскообразность лица, гипомимия, замедленность речи и всех движений), психические и поведенческие отклонения: черствость, грубость, эгоистичность, жестокость, нарушение морально-этических норм поведения. Резко падает работоспособность.
В качестве снотворных препаратов могут применяться как истинные гипнотики (так называемые Z-препараты: зопиклон, золпидем, залеплон), так и другие небензодиазепиновые снотворные препараты; анксиолитики бензодиазепинового ряда, которые также назначают при генерализованном тревожном расстройстве или панических атаках, барбитураты и др. Они оказывают в целом сходное влияние на сон. Особенности метаболизма этих веществ обусловливают развитие симптомов инсомнии либо в течение их активного действия, либо после их выведения. Употребление барбитуратов приводит к развитию толерантности, зависимости и синдрома отмены, однако бензодиазепины также могут вызывать подобные осложнения. В связи с распространенностью и общедоступностью бензодиазепинов целесообразно подробнее рассмотреть механизм развития зависимости на их примере.
Принятые внутрь бензодиазепины быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, и пик их концентрации в крови наблюдается примерно через 1 ч. Эти препараты хорошо связываются с белками и в течение 7—10 ч распределяются по всему организму, метаболизируются в печени и полностью выводятся из организма в течение 2—6 дней. Бензодиазепины оказывают тормозящее влияние на центральную нервную систему (ЦНС) (особенно на лимбическую систему мозга), усиливая тормозящий эффект гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на специфические рецепторы (ГАМКА-рецепторный комплекс).
Толерантность к бензодиазепинам развивается при участии нескольких механизмов, что делает этот феномен клинически неоднородным: 1) изменение конфигурации ГАМКА-рецептора, в частности разъединение бензодиазепин-связывающей и ГАМК-связывающей субъединиц, что приводит к блокированию связи рецептора с ГАМК; 2) снижение транскрипции генов, ответственных за синтез бензодиазепин-чувствительных субъединиц ГАМКА-рецепторов по механизму отрицательной обратной связи; 3) повышение чувствительности глутаматергических рецепторов как реакция на активацию рецепторов ГАМК; 4) изменение баланса других нейротрансмиттеров (дофамин, серотонин, ацетилхолин) и нейростероидов, которые оказывают модулирующее воздействие на рецепторы ГАМК в связи с неспецифическим воздействием бензодиазепинов на другие клетки [19].
Большой интерес представляет изучение генетических предпосылок к развитию толерантности к снотворным препаратам. Наличие врожденной предрасположенности подтверждается как клиническими наблюдениями, так и генетическими исследованиями. Так, в исследовании на мышах был идентифицирован ген, отвечающий за синтез белка-3, ассоциированного с мозгоспецифическим ингибитором ангиогенеза I (brain-specific angiogenesis inhibitor I-associated protein 3 — Baiap3). Этот ген экспрессируется клетками отделов мозга мышей, вовлеченными в реакцию страха (миндалина, гипоталамус, периакведуктальное серое вещество) и поведенческие реакции, соответствующие реакциям тревоги у человека [20]. Белок Baiap3 участвует в синтезе мембран синаптических везикул, содержащих глутамат и ГАМК. Мутации генов, участвующих в синтезе субъединиц ГАМК-рецепторов — H101R (α1- и α2-субъединицы), H126R (α3), H105R (α5), снижают чувствительность рецепторов к бензодиазепинам при сохранной чувствительности к ГАМК [19].
По мнению многих современных ученых, в том числе B. Kolb и I. Whishaw [21], cуществует высокий риск развития перекрестного привыкания при приеме бензодиазепинов, барбитуратов, алкоголя и опиоидов, т. е. возникновение толерантности к одному из снотворных повышает риск развития толерантности при замене этого препарата на другой.
Толерантность к бензодиазепинам развивается в разные сроки по отношению к их различным эффектам: в первую очередь к седативному, миорелаксирующему, а затем уже и к анксиолитическому. Характерными для привыкания к бензодиазепинам являются нарушения циркадианного ритма сон—бодрствование с ночными пробуждениями и невозможностью заснуть без приема очередной дозы препарата.
Способность бензодиазепиновых препаратов вызывать эйфорию повышает потенциал злоупотребления ими. Однако достижение эйфоризирующей дозы требует превышения терапевтической в несколько раз, что может привести к передозировке. При превышении терапевтических доз производных бензодиазепинов сначала развивается состояние, подобное алкогольной интоксикации, однако дальнейшее увеличение дозы приводит к развитию сопора, переходящего в кому с арефлексией и мидриазом. Возможно развитие таких осложнений, как нарушения внешнего дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и почек.
При первом приеме лекарства или увеличении дозировки у пациентов наступает ожидаемое субъективное улучшение ночного сна и даже дневная сонливость; при полисомнографии регистрируются снижение доли ФБС и увеличение числа «сонных веретен».
Даже единичный прием препарата после его отмены может вызвать «эффект отдачи» — рикошетную инсомнию, которая заключается в ухудшении как субъективных, так и объективных (увеличение доли ФБС) характеристик сна в последующие 1—2 ночи. Впоследствии показатели сна либо возвращаются к тому уровню, который был достигнут на фоне приема препарата, либо несколько ухудшаются, однако ниже исходного уровня, который был до начала лечения, как правило, не опускаются. Парасомнии, связанные с ФБС (кошмары), исчезают на время приема бензодиазепинов, барбитуратов, этанола, однако эффект отмены включает их рикошетное усиление и учащение этих феноменов наряду с увеличением дозы и активности ФБС [22].
Во избежание рикошетной инсомнии рекомендуется использовать минимально эффективную дозировку и отменять препарат постепенно, снижая дозировку на 1 клиническую дозу в неделю. Развитие толерантности нередко побуждает пациента увеличивать дозировку. Также увеличение дозы может стать своеобразной копинг-стратегией для пациентов, чувствительных к воздействию стрессов.
Резкая отмена снотворных, принимавшихся длительное время, помимо рикошетной инсомнии вызывает синдром отмены (абстиненцию) продолжительностью от нескольких дней до 2—3 нед. В отдельных случаях он может продолжаться от 3 до 6 мес. Синдром отмены представляет собой группу психических, соматических и неврологических симптомов. Первые включают раздражительность, дисфорию, напряженность, подавленное настроение, значительное усиление тревоги и беспокойства, ажитацию или, наоборот, вялость, повышенную утомляемость, деперсонализацию и выраженные расстройства сна, нередко с кошмарными сновидениями, обусловленными рикошетным увеличением представленности ФБС. К соматическим расстройствам относят вегетативные нарушения: гипергидроз, тахикардию, гипотензию, гипопноэ, иногда гипертермию. Возможны анорексия, тошнота, рвота. Неврологические симптомы представлены головокружением, головной болью, мелкоразмашистым тремором пальцев рук, фибрилляцией языка, нарушением координации движений, зрения, затруднением речи. Колебания ритма сердца и артериального давления в свою очередь могут спровоцировать ишемию миокарда или аритмию, поэтому при первых признаках синдрома отмены врач должен быть готов к проведению мероприятий по поддержке кровообращения и дыхания. На 2—3-и сутки в структуре синдрома отмены бензодиазепинов возможны фибриллярные подергивания мышц лица и конечностей, бледность кожных покровов, мидриаз, снижение зрачковых реакций на свет, мелкий горизонтальный нистагм в крайних отведениях глазных яблок, парестезии, светобоязнь, гиперакузия, обонятельная и тактильная гиперчувствительность, приливы жара и холода.
После отмены бензодиазепинов, так же как и после отмены барбитуратов, могут наблюдаться судорожные припадки и психозы, с ажитацией, галлюцинациями, усилением тревожно-депрессивных симптомов, явлениями деперсонализации.
Следует отметить, что развитие синдрома отмены не обязательно предполагает наличие толерантности, и наоборот. В развитии как синдрома отмены, так и рикошетной инсомнии большую роль играет настрой пациента, так как эти феномены отмечались даже у больных, принимавших плацебо [18].
Z-препараты имеют более селективное действие на ГАМКА-рецепторы, короткий период полувыведения (до 5 ч) и вызывают меньше дневных побочных эффектов, чем бензодиазепины, поэтому они более предпочтительны при жалобах на ночной сон. Тем не менее имеются сообщения о развитии таких побочных эффектов, как галлюцинации и психозы, сложные поведенческие реакции на фоне приема этих препаратов, особенно золпидема [23]. Z-препараты не вовлекают те механизмы развития толерантности, которые характерны для менее селективных бензодиазепинов, однако существуют единичные сообщения о развитии толерантности и к высокоселективным снотворным [19].
Систематическое употребление барбитуратов чаще, чем бензодиазепинов, приводит к развитию физической зависимости. Синдром отмены барбитуратов начинается с головной боли, приобретающей лекарственно-индуцированный паттерн, при котором боль облегчают только повторные приемы препаратов этой группы.
Использование антидепрессантов при инсомнии ограничено рядом побочных эффектов: антихолинергические эффекты, дневная сонливость, увеличение массы тела и другие. Для ТЦА существует риск передозировки. К седативным антидепрессантам, назначаемым при инсомнии, относятся ТЦА (амитриптилин, имипрамин), тразодон, четырехциклические миртазапин и миансерин. Многие СИОЗС, за исключением пароксетина, могут, напротив, усиливать инсомнию. Вместе с тем инсомния, развившаяся на фоне депрессии, отвечает на лечение седативными и другими антидепрессантами быстрее и лучше, чем при назначении обычных снотворных, и исчезает при меньших дозировках препарата, чем другие симптомы депрессии [18].
Для предотвращения развития инсомнии, связанной с зависимостью от приема снотворных, нужно придерживаться следующих правил их назначения: 1) учет анамнеза злоупотребления психоактивными препаратами и контроль за приемом назначенных снотворных средств; 2) использование минимальной эффективной дозы; 3) назначение снотворных на срок не более 3 нед; 4) постепенная отмена снотворного.
Во избежание синдрома отмены препарат, вызвавший злоупотребление, заменяют седативным средством из другой группы, обладающим минимальным потенциалом злоупотребления. При этом продолжительность лечения будет зависеть от периода полувыведения препарата, вызвавшего зависимость: бензодиазепины с короткой и средней продолжительностью действия заменяют на бензодиазепины или барбитураты длительного действия и снижают их дозу в течение 7—10 сут.
Бензодиазепины длительного действия заменяют на бензодиазепины или Z-препараты длительного действия с низким потенциалом злоупотребления и снижают их дозу в течение 10—14 сут. Суточную дозу делят на 3—4 приема, что позволяет постепенно снизить уровень препарата в крови и избежать синдрома отмены. Продолжительность лечения зависит от срока злоупотребления и дозировок.
К седативным препаратам с низким потенциалом злоупотребления относятся клоназепам, фенобарбитал, карбамазепин, габапентин, вальпроевая кислота, антидепрессанты группы СИОЗС, тразодон.
Одним из наиболее интересных лекарственных препаратов, которые применяются при лечении бензодиазепиновой зависимости, является тразодон. Этот антидепрессант представляет собой антагонист серотониновых рецепторов 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C и частичный агонист рецепторов 5HT1A со свойствами ингибитора обратного захвата серотонина. Гипнотические свойства препарата связывают с воздействием на 5HT2A и на α1-адренорецепторы. В отличие от других серотонинергических антидепрессантов тразодон не оказывает негативного влияния на половую функцию и массу тела. Препарат не вызывает тахикардии и в связи с отсутствием холинолитического действия не влияет на когнитивные функции.
В России тразодон представлен лекарственным препаратом триттико (Анжелини, Италия, распространяется фирмой «ДИЛЕО Фарма»). Препарат показан к применению при тревожно-депрессивных состояниях, психогенных депрессиях, алкоголизме и бензодиазепиновой зависимости, а также в качестве вспомогательного средства лечения эректильной дисфункции.
В 2011—2012 гг. в России было проведено мультицентровое исследование эффективности триттико в лечении нарушений сна при депрессии. В нем приняли участие 30 больных депрессивным расстройством с нарушениями сна в возрасте от 18 до 80 лет. На фоне приема препарата в дозе 150—300 мг было отмечено улучшение показателей тревоги и депрессии, субъективных характеристик сна и бодрствования и объективных характеристик сна, в частности увеличение длительности 1-й стадии, общего времени сна, индекса эффективности сна, продолжительности 2-й стадии сна и дельта-сна [24].
Если у пациентов с зависимостью от снотворных показатели гемодинамики и дыхания стабильны, а препарат принимался в умеренных дозах, его предпочтительнее не отменять полностью, а постепенно снижать дозировку на протяжении нескольких недель во избежание развития синдрома отмены. Снижение дозы рекомендуется проводить под прикрытием препарата (бензодиазепин, антидепрессант, антиконвульсант), имеющего минимальный потенциал злоупотребления.
В случаях, когда симптомы бессонницы тесно связаны с тревожным или депрессивным расстройством, эффективность обычных снотворных средств недостаточна, так как они не влияют на психическое заболевание. Это создает предпосылки к злоупотреблению. В этих случаях схема лечения должна включать антидепрессанты и психотерапию для формирования адекватных стратегий совладания со стрессом и симптомами тревоги или депрессии без использования снотворных. Лучшим и наиболее безопасным выбором среди антидепрессантов являются СИОЗС, для которых наименее характерны толерантность и физическая зависимость. Оптимальная схема включает подходящий пациенту дневной антидепрессант и тразодон в дозировке 150 мг перед сном для устранения инсомнических симптомов [25].
Передозировка Z-препаратов лечится так же, как и передозировка бензодиазепинов, однако прекращение симптоматики ожидается в течение 6 ч в связи с коротким периодом полувыведения этих препаратов.
Длительное злоупотребление снотворными повышает риск удлинения периода синдрома отмены до 2—3 мес, в ходе которых инсомния и тревога могут спровоцировать рецидив злоупотребления снотворными. Во избежание рецидива замещающий антидепрессант должен назначаться на срок не менее 3 мес.
Ранее упоминавшаяся связь риска развития зависимости от приема препарата с социальным и психологическим неблагополучием, низкой устойчивостью к стрессам, неадекватными копинг-стратегиями оправдывает необходимость проведения таким пациентам курса психотерапии. Это позволит им в будущем идентифицировать события и ситуации, представляющие собой факторы риска возобновления злоупотребления снотворными, восполнить недостаток стратегий совладания со стрессом и осознать собственную ответственность за выздоровление. Когнитивно-поведенческая терапия, гигиена сна, ограничение сна, ограничение внешней стимуляции, релаксационные методики — это нелекарственные методы лечения инсомнии, которые могут стать альтернативой приему снотворного и снизить риск злоупотребления у тех лиц, кто продолжает их принимать.