(Новость от MedicalXpress)
Генетическая делеция, повышающая риск развития шизофрении, нарушает работу митохондрий в нейронах: исследование на мышах и кортикальных органоидах
Исследователи из Ратгерского и Эморийского университетов (США) осуществили анализ воздействия микроделеции 3q29 на развитие и функционирование нейронов, используя две разные модели кортикальной ткани мозга. Микроделеция, впервые описанная у шести пациентов в 2005 году, вызывает широкий спектр симптомов, выраженность которых от пациента к пациенту может сильно разниться. Ученых-психиатров интересует связь этого синдрома с расстройствами психики. У людей, в геноме которых обнаруживается данная делеция, представляющая собой спонтанную потерю участка 3-й хромосомы размером около 1.6 мегабаз (миллионов пар оснований), в сорок раз повышен риск развития шизофрении по сравнению с представителями общей популяции.
Авторы воссоздали делецию в организме подопытных мышей с помощью технологии генетического редактирования CRISPR. В качестве второй модели они использовали выращенные в питательной среде человеческие клетки, каждая из которых содержала идентичную делецию («изогенная линия клеток») и которые с помощью специальных методик побуждали образовывать микроскопические подобия коры головного мозга («кортикальные органоиды»).
Результат оказался интересным – анализ метаболизма показал, что в обеих моделях сбивается регулировка функционирования митохондрий – внутриклеточных органелл, позволяющих организму эффективно использовать энергию.
«Полученные данные говорят в поддержку гипотезы о том, что нарушение работы митохондрий может вносить вклад в развитие шизофрении» - считает одна из главных авторов статьи Дженнифер Мюлле (Jennifer Mulle), доцент кафедры психиатрии, нейробиологии и клеточной биологии при Медицинской школе им. Вуда Джонсона (Ратгерский университет). «Взаимодействие митохондриальной активности с процессом развития нейронов представляет собой важную область будущих детальных исследований».
В 2010 году Дженнифер Мюлле с коллегами из университетского Центра передовых биотехнологий и медицины впервые продемонстрировали связь делеции 3q29 с развитием шизофрении. Любопытно, что еще одна связанная с шизофренией делеция, затрагивающая область 22q11 и приводящая к развитию синдрома Ди Георга, также приводит к нарушению митохондриальной функции.
Второй главный соавтор работы, Райан Пёрселл (Ryan Purcell), доцент кафедры клеточной биологии в Медицинской школе Университета Эмори, добавил, что «в случаях с генными вариантами, ассоциированными с шизофренией, нашей целью является выявление первичного патологического нарушения на клеточном уровне. Это может послужить зацепкой, позволяющей преодолеть сложности, связанные с полигенным характером заболевания, лучше понять его нейробиологические основы».
Предположительная частота развития делеции 3q29 составляет 1 случай на 30 тысяч новорожденных – для России, например, суммарное число новорожденных с делецией может составлять 43 ребенка в год. Потерянный участок кода содержит 22 гена и роль каждого из них в развитии синдрома до конца не выяснена – пока что известно, что лишь один из этих генов кодирует белок, обнаруживаемый в митохондриях. Помимо шизофрении, у пациентов с синдромом диагностируют расстройства аутистического спектра, умственную отсталость разной степени выраженности, и врожденные пороки сердца.
Изначально предполагалось, что мутации, вызывающие шизофрению, должны будут в первую очередь затрагивать работу синапсов, однако работа митохондрий крайне важна для правильной работы синапсов, поскольку их функционирование требует больших затрат энергии. Отчет об исследовании опубликован в открытом доступе в журнале Science Advances.