Пересказ новости для блога Артёма Гилёва (GilevMD в Телеграм)
Существующий препарат, воздействуя на гипоталамус, предотвращает ожирение у мышей, получающих оланзапин
(источник)
У пациентов, принимающих некоторые антипсихотики, повышается вес и нарушается метаболизм глюкозы, и, как следствие, растёт риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Особенно сильно эти неприятные эффекты проявляются при приёме оланзапина – антипсихотика второго поколения.
Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП1), такие как семаглутид (Оземпик), снискавшие заслуженную славу благодаря своей способности снижать вес и улучшать метаболизм у людей с ожирением и диабетом, продемонстрировали положительный эффект и при назначении пациентам, получающим антипсихотики. На днях в журнале Nature Metabolism был опубликован отчет об исследовании, проведенном учёными из Шанхая – они сообщают, что препарат тедуглутид, являющийся аналогом другого гормона группы инкретинов - глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП2) – также смог предотвратить нарушения метаболизма, но пока что лишь в опытах на мышах.
Исследователи показали, что оланзапин снижает активность продинорфин-позитивных (PDN-позитивных) нейронов в вентромедиальном ядре гипоталамуса за счет деактивации серотониновых рецепторов типа 2C (HTR2C), расположенных на поверхности нейронов. Это приводит к снижению температуры тела мышей (гипотермии) – такой побочный эффект отмечается иногда и у людей, принимающих антипсихотики – и к повышению веса, причем авторы предполагают, что повышенный аппетит у животных развивается отчасти из-за гипотермии.
Любопытно, что прицельное уничтожение PDN-содержащих нейронов в этой области гипоталамуса также приводило к развитию у мышей повышенного аппетита, набору массы тела и к постепенному нарушению метаболизма глюкозы. Прицельный генетический нокдаун рецептора HTR2C либо прицельная активация PDN-позитивных нейронов, напротив, позволяли организму мышей противостоять развитию нежелательных явлений. Применение агониста рецептора HTR2C повышало активность PDN-позитивных нейронов и уменьшало нарушения метаболизма – по мнению авторов, это говорит о том, что оланзапин является обратным агонистом, то есть обеспечивает полное прекращение активности рецептора, в то время как в отсутствие химического воздействия рецептор продолжает проявлять некоторую базовую активность (это называется «конституциональная активность»), которая ниже, чем активность рецептора под воздействием агониста.
Препарат тедуглутид изначально привлёк внимание ученых своей способностью предотвращать развитие у животных гипотермии под воздействием оланзапина. Тедуглутид воздействует на рецептор глюкагоноподобного пептида типа 2 (GLP-2), и ранее сообщалось, что генетический нокаут этого рецептора на проопиомеланокортин-позитивных нейронах вызывает набор веса и нарушает метаболизм глюкозы. Авторы показали, что рецептор GLP-2 обнаруживается и на PDN-позитивных нейронах, а при получении мышами глюкагоноподобного пептида типа 2 у них не развивается ни гипотермия, ни набор веса, ни нарушения метаболизма, несмотря на получение оланзапина.
Таким образом, можно предположить, что ученым из Китая удалось открыть механизм развития негативных метаболических эффектов при приеме антипсихотиков.
Исследователи также отметили, что негативные эффекты оланзапина были более выражены у мышей-самок – такая закономерность отмечалась и у людей, получающих препарат. Наконец, они решили проверить, не помешает ли активация PDN-нейронов гипоталамуса развитию лечебного действия оланзапина – для этого авторы вводили мышам NMDAR-антагонист MK-801, воссоздающий у животных некоторые отклонения в работе мозга и в поведении, которые считаются аналогами отклонений, наблюдаемых при шизофрении. Оланзапин продолжал оказывать положительное действие, нормализуя показатель под названием «преимпульсное ингибирование», несмотря на активацию PDN-нейронов. Это открывает возможность для опробования тедуглутида и иных аналогов ГПП2 на пациентах-добровольцах, получающих антипсихотическую терапию.
Отчет об исследовании: GLP-2 prevents antipsychotics-induced metabolic dysfunction in mice (Peng et al., 2025)