Не знаю, публиковали это здесь ранее, но думаю многим будет интересно.
Моклобемид: исследовательская парадигма в клинической психофармакологии.
J. Angst1, R. Amrein2, V. Stahl2
1 Psychiatric University Hospital Zurich, P.O. Box 68, CH-8029 Zurich, Switzerland
2 Ф. Хоффман-Ля РошGrenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland
Пре-клиническая история моклобемида является хорошим примером обширных исследовании, подкрепленных удачной находкой. Вначале предполагалось, что моклобемид обладает антилипемическими (antilipaernic) или антибиотическими свойствами, но проведенные скрининговые исследования этого не подтвердили. Результаты исследований антидепрессивных свойств моклобемида, основанные на антихолинергических тестах, также оказались отрицательными. Тогда было выдвинуто предположение, что моклобемид является антипсихотиком. Специфические обратимые МАО-А ингибирующие свойства препарата были открыты позднее. После того, как было обнаружено, что моклобемид не имеет релевантной интерференции с реакцией на тираминовую нагрузку, в 1977 году начались клинические исследования. На первом этапе проводились множественные малые открытые и двойные слепые исследования. Позднее в Латинской Америке и Австрии были проведены два мультицентровых двойных слепых исследований на больших группах, оказавшиеся решающими. Дальнейшие исследования подтвердили, что обратимые ингибиторы МАО обладают широким спектром антидепрессивной активности, не ограничивающейся рамками любого отдельного подтипа депрессии, и при этом мало токсичны и хорошо переносятся больными. С момента поступления моклобемида на рынок проведены обширные мета анализы крупных массивов данных, в которых были получены значимые методологические результаты: факторная структура Шкалы Депрессии Гамильтона (HAMD), оптимальные критерии эффективности, предикторы ответа на терапию, начала действия антидепрессантов и плацебо.
Ключевые слова: Начало действия — Предикторы ответа на терапию — История
ВВЕДЕНИЕ
Эволюция моклобемида как психотропного препарата на протяжении последних 23 лет может рассматриваться в качестве парадигмы для современных исследований. Развитие моклобемида не было ни постепенным, ни молниеносным, но современные клиницисты могут очень многое извлечь из этого опыта. История моклобемида показала, насколько трудно идентифицировать клинический профиль и истинный эффект психогропных препаратов. В дополнение к этому, были подтверждены как необходимость проведения обширных мультицентровьгх исследований, так и преимущества централизованного банка данных, свободно доступного для мета-анализа в интересах психофармакологической и клинической методологии.
ФАРМАКОЛОГИЯ
В 1972 г. фирма F. Hoffmann-La Roche Ltd оказывала поддержку исследовательской программе, целью которой являлся поиск субстанций, снижающих уровень липидов. В том же году Р.С. Wyss синтезировал моклобемид (Cesura and Pletscher, 1992). Первое скрининговое исследование, проведенное в 1973 году, как бы то ни было, дало негативные результаты, не обнаружив изменений в уровне триглицеридов или холестерола, диуретического, антибактериального или антидепрессивного эффектов (последнее - по результатам измерения антихолинергической эффективности).
Но спустя год Haefely обратил внимание на схожесть структур моклобемида и сульпирида и выдвинул предположение о том, что моклобемид является атипичным нейролептиком (Cesura and Pletscher, 2). Было начато второе скрининговое исследование.Нo в противоположность ожиданиям, было обнаружено снижение уровня метаболитов дофамина, что указывало на подавление метаболитов биогенными аминами. Поэтому было выдвинуто предположение о том , что моклобемид является ингибитором моноаминоксидазы (МАО), что в течение нескольких дней было доказано данными биохимических исследований хотя in vitro ингибирующий эффект был выражен недостаточно.
Тогда были проведены повторные биологические исследования моклобемида ех vivo на крысах. В этих условиях МАО-А ингибирующий эффект моклобемида был выражен достаточно сильно: более того - был обнаружен и МАО-Б ингибирующий эффект.
Потребовались многолетние интенсивные исследования, чтобы выяснить, что МАО-Б ингибирующая активность, обнаруженная на крысах, объясняется наличием у них активного метаболита, отсутствующего у человека. Поэтому в опытах на крысах моклобемид выступал как обратимый МАО-ингибитор смешанного типа, а у человека — как обратимый ингибитор МАО-А. Открытие этого метаболита у крыс и мышей послужило стимулом к проведению системной химической исследовательской программы, нацеленной на поиск обратимых МАО-Б ингибиторов, приведшей к открытию лазабемида — высокоспецифичного обратимого МАО-Б ингибитора, применяющегося при лечении болезни Паркинсона и деменций альцгеймеровского типа.
Обнаружить обратимость биохимического действия моклобемида и лазабемида было достаточно легко, поскольку эти биохимические эффекты проявлялись параллельно концентрации плазмы in vivo. Это составило большой контраст градиционным необратимым ингибиторам МАО (например, фенелзину или транилципромину), биохимический эффект которых является гораздо более стойким и сохраняется в течение нескольких недель после элиминации препарата. На тот момент ингибиторы МАО представляли собой малозначительный класс антидепрессивных препаратов и применялись в основном в случаях атипичных депрессий. Так, например, ингибиторы МАО назначались в случаях, резистеитных к трицикликам, но не пользовались популярностью в связи с риском таких побочных явлений, как резкое повышение артериального давления и так называемая "сырная реакция" (cheese-эффект), проявляющаяся при приеме пациентами в пищу продутой. богатых тирамином (например, выдержанного сыра) (Biackweli and Mariey, 1966).
Наличие обратимого и селективного МАО-А ингибирующего эффекта в комбинации с высокой специфичностью (минимальный аффинитет к другим рецепторам и отсутствие иного биохимического эффекта помимо Мао ингибирующего) предоставляло весьма заманчивую перспективу введения моклобемида в практику в качестве нового антидепрессанта, но проблема тираминовых ограничений диеты при приеме моклобемида сохраняла свою актуальность. Несмотря на скептическую установку в этом пункте, исследование было продолжено, и в 1976 году было доказано, что моклобемид является фармакологически безопасным, нетоксичным и не обладающим тирамин потенцирующим действием препаратом.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Годом позже Angst провел первое пилотажное исследование переносимосги моклобемида депрессивными пациентами; сначала трем, позже — 40 пациентам препарат назначался в суточной дозе 450 мг без каких-либо ограничении диеты (Angst, 1990). Были обнаружены отсутствие значимых побочных эффектов и хорошая переносимость препарата. Более того, стало очевидно, что препарат обладает антидепрессивными свойствами без выраженного седативного действия. Последовали другие открытые исследования, но в то время компания Roche проводила внедрение в клиническую практику двух других потенциальных антидепрессантов: диклофснзина (Rо 08-4650) и цианопрамина (Ro 11-2465). Предпочтение было отдано развитию диклофензина. Моклобемиду же была отведена второстепенная роль, но последовавшие открытые и двойные слепые исследования подтвердили первоначально полученные клинические результаты.
Как бы то ни было, вопрос о том, может ли мокдобемид быть внедрен на фармакологический рынок без указаний на ограничения диеты, оставался нерешенным. С целью прояснения ситуации были проведены многочисленные исследования, в частности обширные исследования концентрации тирамина в пищевых продуктах (Da Prada), исследования реакции на тираминовую нагрузку и выборке добровольцев (Korn, Вена) и др. Эти исследования сыграли решающую роль для внедрения моклобемида без каких-либо ограничений диеты (Da Prada et al. 1988).
Первые двойные слепые исследования моклобемида были проведены в i980-1981 гг. Среди них нельзя не упомянуть сравнительные исследования моклобемида и дезипрамина (Stefanis et al 1984), моклобемида и плацебо (Casacchia et al, 1984), а также моклобемида и кломипрамина (Larsen et al. 1984). Первые сообщения об исследованиях, проведенных на малых группах пациентов, были представлены в период с 1982 по 1984 гг.( Stefanis et al, 1984; Fuehs 1984 — цитируется в Lensch et al, 1987; Postma and Vranesic, 1985). Осенью 1985 года производителем IHoehst был снят с рынка неудачный антидепрессант номифензин (Alival) в связи с наличием редких, но весьма серьезных побочных эффектов.Это явилось серьезной потерей для клинической психиатрии, поскольку препарат подавал надежды в качестве эффективного антидепрессанта не седативного спектра. В это время внедрение диклофензина находилось уже на завершающих стадиях регистрации. Приняв во внимание схожесть химической структуры номифензина и диклофснзина, фирма отказалась от внедрения на рынок последнего.
В это же время научным сообществом была принята концепция и классификация большой депрессии, предложенная в DSM-III, и плацебо-коитроль стал обязательным для любых исследований. С этого момента для доказательства истинной эффективности нового препарата требовалось проведение массивных мультицентровых исследований, доступных для статистической обработки. Техническая организация подобных исследований представляет определенные сложности, и первая реакция клиницистов на введение требования плацебо-контролируемых исследований большой депрессии была отрицательной. Но идея систематических тренингов, предложенная этими центрами, получила одобрение клиницистов; в это время была начата серия обширных исследований: плацебо-контролируемое исследование моклобемида и имипрамина в Латинской Америке (Versiani et al, 1989). мультицентровое — в Австрии (Baumhacki et al., 1989) и еще более массивное исследование депрессии у лиц пожилого возраста (Roth et al, 1996).
Первые симпозиумы, посвященные моклобемиду, проходили на Международной конференции по новым подходам в изучении аффективных расстройств (International Conference on New Directions in Affective Disorders), состоявшейся в Иерусалиме в 1987 r, (Youdim et al., 1988), на XVI-м международном нейропсихофармакологическом конгрессе (XVIth Collegium Internationale Neuro-Psychopharmia-Cologicum (CINP)) в 1988 г. в Мюнихе (Burrows and Da Prada, 1989), на Всемирном конгрессе по психиатрии (World Congress of Psychiatry ) в 1989 г. в Афинах (Angst, 1990), в 1989 г. в Лиссабоне (Priest, 1989, 1990) и в 1991 г. в Давосе ( Davos) (Angst et al., 1992). Моклобемид был представлен как эффективный, хорошо переносимый и безопасный антидепрессант с минимальным и клинически не значимым тирамин-потенцирующим действием.
Но у фирмы Roche еще сохранялись опасения, что несмотря на все "плюсы" нововведенного антидепрессанта, "клеймо" ингибитора МАО снизит его привлекательность для потребителя. Amrein в Лиссабоне разработал концепцию обратимых МАО-А ингибиторов и представил ее совместно с Ciba-Geigy компанией, производившей брофаромин.
В 1988 г. заявка на новый препарат моклобемид был представлена к рассмотрению. Заявка была подкреплена отчетами по 69 фармакодинамическим и фармакокинетическим исследованиям, проведенных на добровольцах и 92 терапевтических исследовании при депрессии на выборке совокупностью 3417 пациентов. В 1989 г. препарат был зарегистрирован — сначала в Швеции и Швейцарии, а в последующие годы во всех странах европейского содружества, а также в Канаде, Австралии, Новой Зеландии, ЮАР, Латинской Америке и проч.
Возникла необходимость дополнения ранее проведенных исследовании использования моклобемида при большой депрессии (по критериям DSM-IV) аналогичными исследованиями при эндогенной депрессии и мирового признания полученных результатов. Во Франции было проведено два сравнительных исследования моклобемида и кломипрамина: при эндогенных (Guelfi et al., 1992) и не эндогенных (Lecrubier et al., 1995) депрессиях. Результаты этих исследовании подтвердили высокую эффективность моклобемида. На сегодняшний день в аннотации, прилагаемой к упаковке моклобемида, рекомендуется суточная доза 300-600 Mг, в зависимости от индивидуальных особенностей реагирования. После внедрения моклобемида на рынок в первых двух странах было замечено, что при назначении препарата клиницисты обнаруживают тенденцию придерживаться нижнего порога рекомендованной суточной дозы, даже в случаях хорошей переносимости в сочетании с недостаточностью эффекта от назначенной дозы. Результаты недавно проведенных мета анализов позволяют предположить, что в случаях выраженной депрессии адекватной является суточная доза 450-600 мг моклобемила. Безопасными являются дозировки до 900 мг/сут.
ПОЛОЖЕНИЕ МОКЛОБЕМИДА СЕГОДНЯ.
Сегодня моклобемид широко используется как эффективный антидепрессант широкого спектра действия, более безопасный и лучше переносимый, чем трициклические антидепрессанты. Моклобемид эффективен при большой депрессии, дистимии, эндогенной и невротической депрессиях, а также при депрессии у лиц пожилого возраста, сопровождающейся когнитивными дисфункциями. Моклобемил также применяется при выраженных депрессиях с наличием в клинической картине суицидальных тенденции и даже ажитации. Исследования моклобемида, поиск новых качеств и свойств препарата все еще продолжаются. Доказана эффективность моклобемида (по сравнению с плацебо) при социофобиях; в настоящее время ведутся исследования применения моклобемида в детской психиатрии. Эти исследования были начаты Nissen и Troll, считают полезным применение моклобемида в частности при гиперкинетических расстройствах (Trott et al., 1991, 1992). Среди прочие областей потенциального применения моклобемида нужно отметить расстройства пищевого поведения (булимия), мигрени, астенический синдром (chronic Fatigue syndrome), и возможно даже преодоление негативных последствий отказа от курения.
Даже после длительного периода интенсивных исследований потенциал действия моклобемида все еще не раскрыт полностью, и по видимости нам еще предстоят новые многообещающие открытия в этой сфере.
МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ.
В 1991 г. база данных Roche по моклобемиду была переведена в психиатрическую клинику Цюрихского Университета, что повлекло за собой ряд интересных и значимых открытий. Во-первых, был проведен обширный факторный анализ по шкалам депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scales, Angst et al., 1993а), позволивший выделить их двухфакторную структуру, что подтвердило данные предшествовавшего исследования, проведенного итальянской группой ученых. На одном полюсе факторы представлены заторможенностью / депрессией, а на другом — ажитацией / тревогой. Современные препараты оказывают значительный двойной эффект на оба фактора (заторможенность / депрессия, тревога / ажитация); это же справедливо и для моклобемида.
Дальнейший методологический анализ был посвящен разработке критериев эффективности. В жестких (acute) исследованиях наиболее надежным критерием являлось 50%-е снижение показателя шкалы, а сопоставление заданных в качестве критерия показателей шкалы с полученными на момент окончания терапии напротив, существенно снижало мощность исследования (Angsf et al., 1993b). Дальнейший анализ был сфокусирован на поиске предикторов терапевтической реакции. Предшествовавшие исследования, проведенные Stewart et al. (1983, 1985) и Paykel et al., (1988) показали, что эффективность антидепрессантов в случаях очень мягкой депрессии как правило весьма невелика; зта тенденция была подтверждена в наших исследованиях моклобемида (Angst et al., 1993b). Другим предиктором снижения уровня терапевтической реакции является наличие в истории болезни предшествовавшей фармакотерапии (Angst and Stassen, 1994). Назначение в начале исследования бепзодиазепинов пациентам, ранее уже получавшим терапию, коррелировало с ухудшением терапевтической реакции (Baumhackl et al., 1989). Мы провели мультивариантный анализ, в ходе которого два фактора — сочетание и предшествовавшая терапии бензодиазепинами — были разведены. Анализ показал, что на ухудшение терапевтической реакции влияла именно предшествовавшая, а не сочетанная терапия (Angst, 1993).
Наличие улучшения состояния на раннем этапе терапии (первые 2 недели) является еще одним предиктором хорошего терапевтического исхода (через 4-6 недель) (Stassen et al., 1996). В последнее время возобновилась дискуссия и роли возрастного фактора (Lingjaerde et al., 1995); в литературе описано снижение уровня реакции у лиц пожилого возраста, что не согласуется с данными массивного мета-анализа, проведенного Angst and Stabl (1992). В настоящее время планируется новое исследование роли этого фактора.
В заключение необходимо упомянуть о последних методологических разработках, фокусирующихся на начале действия препарата, которое в случае антидепрессантов является отсроченным (Quitkin et al., 1997). В анализах, проведенных с использованием новейших статистических методов (применение процедур анализа "дожития" —survival analysis с учетом выбывания пациентов), где начало улучшения определялось как 20%-е изменение показителя от исходного, задержки в начале действия препарата не обнаружено. Данный факт подтверждается несколькими клиническими шкалами, в частности — субшкалами депрессии и тревоги Гамильтона и шкалой Зунга. Более того, показан аналогичный паттерн реакции на плацебо и фармакопрепараты у респондеров. Предполагалось, что антидепрессанты повышают уровень терапевтической реакции по сравнению с плацебо, вызывая и поддерживая в организме некоторые состояния, делающие выздоровление возможным. Этот эффект не зависит от известных биохимических изменений, вызываемых антидепрессантами, и в большей степени основывается на сдвигах в регуляции моноаминов, которые могут происходить в различных участках системы (Stassen et al., 1996).
ВЫВОДЫ, ИЗВЛЕЧЕННЫЕ ИЗ ИСТОРИИ РАЗВИТИЯ МОКЛОБЕМИДА
История моклобемида доказывает, что даже современные изощрённые фармакологические и клинические скрининговые методы имеют свои ограничения. Становится очевидным, что в исследованиях нельзя исключать возможность случайной находки или удачного клинического наблюдения и необходимо апробировать новаторские подходы к практическому применению препарата в различных областях. В целом, развитие моклобемида выявляет ограничения, накладываемые слишком жесткой стратегией изучения, базирующейся исключительно на строго контролируемых схемах эксперимента и практически исключающей самостоятельную исследовательскую активность опытных клиницистов. В целях повышения вероятности открытия и ускорения синтеза новых препаратов современная психиатрия требует сочетания обеих стратегий. Данные накопленные фармакологической индустрией в многочисленных клинических исследованиях, являются не только документальным подтверждением эффективности и безопасности новых препаратов, но и важным источииком информации по проблемам эпидемиологии, диагностики, методологии, прогноза и проч., что делает необходимым интенсивный анализ накопленных данных внутри самой фармакоиндустрии или же научного сообщества заинтересованных экспертов.
БИБЛИОГРАФИЯ.
1. Angst J (ed) (1990) Use of reversible inhibitors of monoamine oxidase-A in major depression and other psychiatric disorders. Symposium held during the VIII World Congress of Psychiatry, Athens 1989. Acia Phychiatr Scand 82 (suppl 360): 1-34.
2. Angst J (1993) Severity of depression and benzodiazepine co-medocation in relationship to efficacy of antidepressants in acute trials. A meta-analysis of moclobemide trials. Hum Psychopharmacol 8: 401-407.
3. Angst J, Stabl M (1992) Efficacy of mociobemide in different patient groups: a meta-anaiysis of studies. Psychopharmacolology 106:109-113.
4. Angst J, Stassen HH (1994) Methodische Aspekte von Studicn zur antidepressiven Wirksamleit. In Spezielle Aspecte der antidepressiven Therapie. Neure Ergebnisse zu Moclobemid. Edited by Steinberg R, Philip M, Moller H.J. Munich: MMV MedizinVerlag GmbH:pp 147-166.
5. Angst J. Freeman HL, Montgomery SA. Priest RG, Racagni G (eds) (1992) RIMA: a new concept in the treatment of depression. Proceedings for 2nd International Symposium on moclobemide, Davos 1991, Psychopharmacology 106 (suppl).
6. Angst J, Scheidegger P. Stabl M (1993a) Efficacy of mociobemide in different patient groups. Results of new subscales of the Hamilton Depression rating scale. Clin Neuropharmacol 8:319-325.
7. Angst J. Delini-Stula A, Stabl M. Stassen HH (1993b). Is a cut-off score suitable measure of treatment outcome in short-term trials in depression? A methodologicai meta-analysis. Hum Pshychopharmacol 8:311-317.
8. Baumhackl U, Biziere K., Fischbach R. et al. (1989). Efficacy and tolerability of moclobemide compared with imipramine in depressive disorder (DSM-TIII): an Australian, double-blind, multi-centre study. Br J Psychiatry 15 (suppl 6):78-83.
9. Blackwell B, Marley E (1996) Interactions with cheese and its constituent with monoamine oxidase inhibitors. Br J Psychopharmacol Chemother 26:120-141.
10.Burrows GD, Da Prada M (eds) (1989) Reversible MAO-A inhibitors as antidepressanfs. Basic advances and clinical perspectives. J Neural Тrапsm suppl. 28.
11.Casacchia M, Carolei A. Barba C, et al. (1984) A placebo-controlled study of antidepressant activity of moclobemide, a new MAO-A inhibitor. Pharmacopsychiatry17:122-125.
12.Cesura AM, Pletscher A (1992) The new generation of monoamine oxidase inhibitors. Progr Drug Res 38:171-297.
13.Da Prada M, Zurcher G, Wuthrich I, Haefely WE (1988) On tyramine, food, beverages and the reversible МАО inhibitor moclobemide. J Neutral Transm 26(suppl):31-56.
14.Guelfi JD, Payan C, Permanian J, Pedarriosse AM. Manfredi R (1992) Mociobemide versus clomipramine in endogenous depression: a double-blind randomized clinical trial. Br J Psychiatry 160:519-524.
15.Larsen JK, Holm P, Mikkelson PL (1984) Moclobemide and clomipramine in the treatment of depression. Acta Psychiatr Scand 70:254-260.
16.Lecrubier Y, Pedarriosse AM, Payan C, Schmid-Brugk W, Stabl M (1995) A study group: moclobemide versus clomipramine in nonmelancholic, nonpsychotic major depression. Acia Psychiatr Scand 92:260-265.
17.Lensch K. Fuchs G, Boning J, Milechu U (1987) A clinical study of the selective MAO-A - inhibitor moclobemide (RO 11-1163): a comparison of 2 different dosages with particular reference to platelet activity and urinary MHPG-excretion. Int Clin Psychopharmacol 2:165-171.
18.Lingjaerde O, Jorgensen J. Storen R, et al, (1995) A double-blind comparison of mociobemide and doxepin in depressed general practice patients, Acta Psychiatr Scand92:125-131.
19.Paykel ES, Hollyman JA. Freeling P, Sedgwick P (1988) Predictors of therapeutic benefit from amitriptyline in mild depression: a general practice placebo-controlled trial, J Affect Disord 14:83-95.
20. Postma JU, Vranesic D (1985) Moclohemide in the treatment of depression in demented geriatric patients. Acia Ther 11:1-4.
21.Priest RG (ed) (1989) Depression and reversible monoamine oxidase inhibitors: new perspectives. Br J Psychiatry 155 (suppl 6).
22. Priest RG (ed) (1990) The treatment of depression in the 1990s:a focus on moclobemide. Symposium, Lisbon 1989. Acta Psychiatr Scand 82 (suppl 360):35-110.
23.Quilkin FM, Rabkin JD, Markuwitz JM, Stewart JW, МcGrath PJ, Harrison W (1987) Use of pattern analysis to identify drug response. Acta Gen Psychiatry 40:202-207.
24.Roth M., Mountjoy CQ. Amrein R. and the International Collaborative study group (1996) Moclobemide in elderly patients with ci\ognitive decline and depression. Br J Psychiatry 168:149-157.
25.Stassen HH, Angst J, Delini-Stula A (1996) Delayed onset of action of antidepressant drugs? Survey of recent results. Psychopharmacology 29 in press.
26.Stefanis CN. Alevizos B, Papadimitriou GN (1984) Controlled clinical study of mociohemide (Ro 11-1163), a new МАО inhibitor, and desipramine in depressive patients. In Monoamine Oxidase and Disease. Prospects for Therapy with Reversible Inhibitors. Edited by Tipton KF, Dostcrt P. Strolin-Benedetti M. London: Academic Press; pp. 377-392.
27.Stewart JW, Quitkin FM, , McGrath PJ, Harrison WM, Klein DF (1983) Efficacy of desipramine in depressed outpatients. Response according to research diagnostic criteria and severity of illness. Arch Gen Psychiatry 40:202-207.
28.Stewart JW, McGrath PJ. Liebowitz MR, Harrison W. Quitkin FM, Rabkin JG (1985) Treatment outcome validation of DSM-III depressive subtypes. Clinical usefulness in outpatients with mild to moderate depression. Arch Gen Psychiatry 42:1148-1153.
29.Trott GE, Menzel M. Friese HJ, Nissen G (1991) Wirksamkeut und Vertraeglochkeit des selektiven MAO-A-Inhibitors Moclobemid bei Kindern mil Hyperkinetischem Syndrom. Z.Kind Jugendpsychiatrie 19:248-253.
30.Trott GE, Menzel M, Friese HJ, Nissen G (1992) Use of moclobemide in children with attention deficite hyperactivity disorder. Psychopharmacology (suppl 106): 134-136.
31.Versiani M, Oggero U. Alterwain P. et al. (1989) A double-blind comparative trial of moclobemide versus imipramine and placebo in major depressive episodes. Br J Psychiatry 155 (suppl 6):72-77.
32.Youdim MBH, Da Prada M, Amrein R (eds) (1988) The cheese effect and the new reversible MAO-A inhibitors. Proceedings of the round table of the International Conference on New Directions in Affective Disorders, Jerusalem 1987. J Neutral Transm 26 (suppl).