Сообщений в теме: 46

[CopperKettle]

Русский перевод: "Варианты гена KDM6B могут вносить вклад в развитие церебральной фолатной недостаточности у человека" (Сяо Хань и коллеги: город Чжэнчжоу, Китай; город Хьюстон, США, и город Льеж, Бельгия, 2022 год).

 

Популярная аннотация: Согласно принятому определению, синдром церебральной фолатной недостаточности (ЦФН) – любое неврологическое состояние, при котором в спинномозговой жидкости наблюдаются сниженные концентрации 5-метилтетрагидрофолата. Проведенные ранее клинические исследования указывают на вклад мутаций гена фолатного рецептора альфа (FOLR1) в развитие ЦФН. В ходе нашей работы мы выявили шесть генетических вариантов гена, кодирующего лизин-специфическую гистоновую деметилазу 6B (KDM6B) у 48 пациентов с ЦФН. Мы показали, что эти варианты KDM6B снижают белковую экспрессию FOLR1, воздействуя на эпигенетические маркеры, которые регулируют организацию хроматиновых структур и экспрессию генов. Более того, в образцах сыворотки пациентов с ЦФН были обнаружены аутоантитела к белку FOLR1. Насколько нам известно, в настоящем исследовании KDM6B впервые упоминается как один из кандидатных генов, предположительно связанных с развитием ЦФН у человека.

 

Аннотация: (1) Актуальность: У большинства пациентов с ЦФН генетическая этиология заболевания остается недостаточно изученной. Ранее сообщалось о том, что варианты гена KDM6B вызывают расстройства нервно-психического развития; вместе с тем ассоциация гена KDM6B с церебральной фолатной недостаточностью была неизвестна; (2) Методы: В когорте из 48 изолированных случаев ЦФН было проведено экзомное секвенирование (ЭС). Была осуществлена in-vitro оценка воздействия вариантов гена KDM6B на экспрессию белка KDM6B, на наличие эпигенетической модификации гистона H3 по лизину 27, и на генетическую экспрессию FOLR1. У каждого пациента было проведено измерение титра аутоантител к FOLR1 в сыворотке; (3) Результаты: У пяти пациентов с ЦФН, составляющих 10% исследованной нами когорты лиц с ЦНФ, было выявлено шесть вариантов гена KDM6B.  Согласно результатам функциональных экспериментов, данные варианты KDM6B продуцируют сниженные количества белка KDM6B, в результате чего повышается степень диметилирования H3K27me2, снижается степень ацетилирования H3K27Ac, снижаются концентрации белка FOLR1. Помимо этого, в сыворотке были обнаружены аутоантитела к FOLR1; (4) Заключение: Результаты позволяют предположить, что ген KDM6B является новым кандидатным геном церебральной фолатной недостаточности у человека. Варианты гена KDM6B могут приводить к снижению экспрессии гена FOLR1, а также вызывать предрасположенность к генерации аутоантител к FOLR1.

 

Ключевые слова: KDM6B; церебральная фолатная недостаточность; FOLR1; H3K27me2; H3K27Ac

 

KDM6B Variants May Contribute to the Pathophysiology of Human Cerebral Folate Deficiency (Xiao Han et al., 2022)

[Archibalt]

При шизофрении наоборот увеличивается активность дофаминовых нейронов в мезолимбической системе ГМ.

[CopperKettle]

Интересный case report - случай церебральной фолатной недостаточности у 5-летней девочки с синдромом гиперфосфатазии и умственной отсталости (синдром Мабри 3 типа) (HPMRS 3).
 

Hyperphosphatasia with mental retardation syndrome 3: Cerebrospinal fluid abnormalities and correction with pyridoxine and Folinic acid (Messina et al., 2022, in JIMD Reports) 

У девочки обнаружилась мутация гена PGAP2, который участвует в процессе образования ГФИ-якорей - с помощью таких сложных белковых структур к поверхности клетки прикрепляются некоторые рецепторы, в том числе и фолатный рецептор-альфа на поверхности сосудистого сплетения. Вероятно, из-за нарушенной структуры ГФИ-якорей некоторые вещества с большим трудом проникали в спинномозговую жидкость, в том числе фолат (5-MTHF) и пиридоксальфосфат (активная форма витамина B6).

 

Девочке назначили фолиновую кислоту и пиридоксин, и у неё нормализовалось содержание этих двух веществ в ликворе и стали улучшаться языковые навыки, мелкая моторика, и в целом показатели психического развития. 

 

Настоящая прецизионная психиатрия (и неврология) в действии.

[CopperKettle]

Читал всякое про связь фолатного метаболизма с работой мозга, и наткнулся на интересное исследование 2022 года: Q-аллели гена PON1 в позиции 192 могут каким-то образом способствовать снижению концентрации 5-MTHF в крови. Авторы создали методику повышенной точности для определения уровней 5-MTHF в крови, а затем исследовали группу пациентов с шизофренией в сравнении с группой здоровых добровольцев, и у пациентов с шизофренией уровни 5-MTHF в крови оказались значительно ниже. Также оказалось, что в целом у мужчин уровни 5-MTHF в крови ниже, чем у женщин, причем Q-аллели PON1 были ассоциированы с более низкими уровнями 5-MTHF. 

Я стал искать в Google Scholar по запросу "PON1 schizophrenia", и нашел исследование 2020 года, в котором та же "неудачная" Q аллель в позиции 192 гена PON1 оказалась ассоциирована с дефицитарной шизофренией (апатия, сниженная эмоциональная реакция, субъективное уплощение эмоций, ослабленная "теория разума" - ToM). Авторы предполагают, что "неудачная" аллель гена PON1 снижает активность фермента параоксоназа-1, кодируемого геном, и посредством этого нарушает контроль над иммунными/воспалительными реакциями - они становятся более сильными. Иммунная система пациентов реагирует сильнее на попадание грам-негативных бактерий, что может активировать различные воспалительные/окислительные каскады. 

 

Все так сложно взаимосвязано. 

 

Исследования очень маленькие по размеру, и поэтому носят предварительный характер. Надеюсь, в будущем ученые проведут более крупные и тщательные исследования, позволяющие подтвердить/опровергнуть имеющиеся результаты. 

 

P.S. Мета-анализ 2015 года позволяет предположить, что прием статинов может усиливать активность PON1. 

 

P.P.S. Вместе с тем при воспалительных миопатиях "плохой" аллель QQ оказывается "хорошим", по крайней мере, такое статистическое исследование встретил. Не бывает идеальных комбинаций генов.

[mGlur]

Генетические анализы метаболизма фолатов уже делают а вот специфические аутоимунные, пока только для научных целей. 

 

Генетические анализы.

https://dnkom.ru/ana...azvitiya-ploda/

 

Неспецифические имунные анализы, косвенно свидетельствующие о наличии какой то потологии 

https://www.invitro....tors/1520/2357/

[CopperKettle]

Да, хорошо что делают анализы на вариации MTHFR и других генов. В английской Вики есть статья про недостаточность MTHFR, хорошо было бы и в русской создать, но только на основании вторичных источников (книги, обзоры), чтобы было качественно. 

Вот обзорная статья 2018 года в открытом доступе в журнале Translational Psychiatry: "Фермент MTHFR и психические заболевания" (Вот ссылка на перевод Гуглом)

[CopperKettle]

На сайте препринтов Medrxiv появился препринт статьи об открытии нового заболевания, при котором уровни витамина B12 снижены в центральной нервной системе (низкий уровень в спинномозговой жидкости), но не в крови (нормальный уровень при анализе крови на концентрацию B12). Авторы упоминают церебральную фолатную недостаточность как пример заболевания, при котором анализ крови дает обманчивые результаты, и только анализ СМЖ показывает дефицит витамина. 

Transcobalamin Receptor Autoantibodies in Central Vitamin B12 Deficiency (Pluvinage et al, 2023)

 

Авторы пытались установить причину неврологических нарушений у женщины в возрасте старше 60 лет, но не могли сначала понять, почему у неё отмечалась атаксия, прогрессирующий тремор, и скандированная речь. Проверив СМЖ на концентрацию B12, они обнаружили почти полное отсутствие этого витамина, необходимого для образования миелиновой оболочки нервов и аксонов. 

Проведя исследование, авторы открыли антитело к транскобаламиновому рецептору CD320, которое мешало витамину поступать в ЦНС. Затем они исследовали других пациентов, причину неврологических нарушений у которых до того не удавалось установить, и обнаружили еще 7 человек с антителами, однако антитела обнаружились и у 6% здоровых добровольцев. 

Авторы делают вывод о том, что ими обнаружено ранее не описанное заболевание, заключающееся в "центральной недостаточности" (то есть недостаточности в ЦНС) витамина B12.

[CopperKettle]

Любопытный анализ данных 188 пациентов с психотическими расстройствами, госпитализированных в Больничном центре Сент-Анн (Париж) в 2014-2017 годы. У 21% пациентов был снижен уровень фолата в крови, а среди пациентов с первым психотическим эпизодом эта цифра составляла 27%. У пациентов-мужчин уровень фолата в крови был значительно ниже, чем у женщин (достигнута статистическая значимость). Более низкая концентрация фолата коррелировала с более тяжелыми показателями заболевания по шкале CGI-S.

Статья называется "Abnormalities in one-carbon metabolism in young patients with psychosis" (Frajerman et al., 2023) - "Отклонения показателей метаболизма одноуглеродных фрагментов у молодых пациентов в состоянии психоза".

[mGlur]

Почитай про связь с аутизмом. Там запредельные проценты, но никто про это не говорит..

[CopperKettle]

Почитай про связь с аутизмом. Там запредельные проценты, но никто про это не говорит..

 
Сами по себе проценты (распространенность) положительного титра антител (к тому или иному эпитопу) еще не говорят о том, что у каждого пациента эти антитела вызывают настолько сильные изменения, чтобы это отражалось сильно на состоянии. Например, не у всех людей с "щитовидными" антителами щитовидная железа поражена настолько, что нужно принимать меры (назначать тироксин или операцию или радиоактивный йод или дополнительное исследование вроде ПЭТ). 

Сейчас идет крупное исследование лейковорина при аутизме, более многочисленное, чем предыдущие, наверняка там проверяют и титр антител, дай бог, чтобы оно дало какой-то более уверенный ответ. 
 
В последние лет 15 выросла уверенность (судя по статьям в научной литературе), что какая-то часть психических заболеваний связана с антителами, но проблема в том, что они по-разному влияют на разных пациентов и на разных стадиях болезни. Например, цитата из консенсусных рекомендаций по анти-NMDA-рецепторному энцефалиту:
 

Судя по всему, титры антител к NMDAR в спинномозговой жидкости лучше коррелируют с показателями течения заболевания,^59,60 нежели титры антител в сыворотке, однако на уровне отдельных пациентов не отмечается сильной корреляции между титрами и течением болезни, при этом антитела иногда выявляются на протяжении длительного времени после выздоровления.^60,e1,e2

Может быть, возникнет новая профессия - иммунолог-психиатр, человек, способный разобраться в том, какой вклад вносят аутоантитела в развитие симптомов у конкретного пациента