Есть гипотеза, что и при начале развития шизофрении происходит повышение уровней глутамата. Исследований много, но насколько они верны, и у какого процента пациентов действительно в начале заболевания бывает повышен глутамат, и в каких именно областях мозга, и как он на них влияет, пока неизвестно, т.к. механизмы очень сложные. Ученые пытаются разобраться, как работает мозг, и одновременно понять, что именно и как нарушается. Неизбежно будут ошибочные гипотезы, споры.
Вот, например, заметка от 25 января 2023 на сайте JAMA Psychiatry - "Почему при шизофрении повышаются уровни глутамата в гиппокампе", написанная одной из групп ученых, у которых имеется своя гипотеза на этот счет, требующая дополнительных исследований для подтверждения (или опровержения).
У авторов гипотезы может иметься свой коммерческий интерес в разработке гипотезы - например, автор Скотт Смол заявил о возможных конфликтах интересов, перечислил патенты и факт владения акциями компаний, которые могут разрабатывать препараты для ингибирования глутаматергической активности.
Why Hippocampal Glutamate Levels Are Elevated in Schizophrenia
У пациентов с шизофренией часто отмечается повышение концентрации глутамата, основного возбуждающего нейромедиатора, в гиппокампе – области мозга, отвечающей за обучение и память. В журнале JAMA Psychiatry опубликована заметка, авторы которой пытаются объяснить это наблюдение. По их словам, опубликованные в 2022 году результаты крупнейших генетических исследований выявили связь заболевания преимущественно с генами, местом «работы» (активизации, генетической экспрессии) которых являются глутаматергические нейроны гиппокампа, и это согласуется с их гипотезой об одном из важных механизмов развития заболевания.
Анализ структуры и активности мозга методами МРТ- и фМРТ-сканирования указывает на то, что гиппокамп в ходе заболевания страдает в первую очередь – согласно авторам, особенно важно поражение области гиппокампа под названием CA1. О химических изменениях в тканях гиппокампа говорят работы с использованием магнитнорезонансной спектроскопии (МРС) – технологии, которая позволяет оценить концентрацию некоторых молекул в тканях мозга. Упрощенно можно сказать, что в гиппокампе у пациентов наблюдается избыточная активация нейронов, повышение уровней глутамата, и атрофия тканей.
В поддержку глутаматной гипотезы говорят и результаты косвенных наблюдений. Так, у пациентов с опухолями иногда развиваются паранеопластические энцефалиты с симптомами, напоминающими шизофрению, и связаны эти симптомы с аутоиммунным поражением глутаматергических рецепторов AMPA и NMDA. Шизофреноподобные симптомы могут возникать при передозировке препаратами, ингибирующими NMDA-рецепторы гиппокампа, и при развитии эпилептических приступов с очагами в гиппокампе.
Частичное воспроизведение этих механизмов у подопытных мышей, например, ингибирование глутаматных рецепторов в гиппокампе, приводит к повышению уровней глутамата в этой области мозга, вызывает атрофию тканей, при этом у животных развивается гиперактивность. Повышенная активность гиппокампа может приводить к повышению выработки дофамина в полосатом теле (стриатуме) – возможно, это способствует развитию позитивных (галлюцинации, бред) симптомов шизофрении, в то время как постепенная атрофия самого гиппокампа, возможно, вносит вклад в развитие негативных (апатия, депрессия) симптомов.
Авторы считают, что наступил момент, когда совокупность полученных улик позволяет свести в единую схему данные о генетических корреляциях, отчеты о патофизиологических нарушениях в мозге, и наблюдаемые изменения в поведении пациентов.
В чем же, по их мнению, заключается причина повышения концентрации глутамата в межнейронных соединениях (синапсах) гиппокампа? Одна из гипотез, сформулированная более десяти лет назад, предполагала избыточный выброс глутамата в синаптическую щель с последующим перераспределением нейромедиатора. В рамках этой гипотезы был осуществлен поиск средств, замедляющих пресинаптический выброс глутамата, однако созданные прототипы лекарств не привели к улучшению симптоматики в ходе клинических исследований.
Авторы предполагают, что при МРС-сканировании пациентов повышение концентрации глутамата отмечается не из-за распределения медиатора, а из-за нарушений в глутамат-глутаминовом метаболическом цикле, который отвечает за общее поддержание уровней глутамата и реакции которого катализируются ферментами, находящимися в разных клетках.
В поддержку этого предположения говорят результаты исследований. Косвенным подтверждением может служить то, что при ингибировании глутаматных рецепторов наблюдается повышение концентрации глутамата, причем уровни нейромедиатора в гиппокампе повышаются сильнее, чем в других областях неокортекса. Повышенную уязвимость гиппокампа при нарушениях метаболической цепочки можно предположить, исходя из результатов исследований пациентов с эпилепсией, а также исследований подопытных животных, в ходе которых нарушение работы ферментов-участников цепочки наиболее заметно сказывалось на уровнях глутамата и на активности клеток в гиппокампе.
Более надежным доводом являются результаты исследования образцов гиппокампа, взятых посмертно у пациентов с шизофренией. Анализ экспрессии генов в области CA1 выявил нарушение активности глутаматдегидрогеназы 1 (GLUD1) – одного из главных ферментов, отвечающих за катаболизм глутамата в астроцитах, прилегающих к синаптической щели. У подопытных мышей с искусственно вызванной недостаточностью GLUD1 были отмечены отклонения, которые считаются шизофреноподобными, включая повышенную концентрацию глутамата в гиппокампе, гиперактивность гиппокампа, и последующее развитие атрофии гиппокампа и снижение когнитивных показателей.
В мышиной модели с недостаточностью глутаминазы-1 (GLS1), фермента, отвечающего за преобразование глутамина в глутамат в пресинаптическом нейроне, было отмечено снижение уровней глутамата в гиппокампе и замедление активности гиппокампа, при этом животные оказались устойчивы к попыткам вызвать шизофреноподобные отклонения. При введении амфетамина у них была отмечена устойчивость как к развитию гиперактивности, так и к повышению выработки дофамина в полосатом теле.
Прогресс в области МР-спектроскопии повысил точность измерения важных молекул в мозге пациентов, включая глутамат, глутамин и ГАМК, причем возможность оценивать концентрацию нескольких веществ одновременно появилась совсем недавно. В связи с этим авторы считают, что необходимо проведение МРС-исследований, которые позволят подтвердить или опровергнуть их гипотезу, а в случае подтверждения – создать препараты, воздействующие на глутамат-глутаминовый метаболизм и понижающие концентрацию глутамата в гиппокампе до приемлемых уровней. Они указывают на то, что в настоящее время уже созданы GLS1-ингибиторы, предназначенные для лечения раковых заболеваний, и предполагают, что их формулы можно взять за основу для разработки препаратов для шизофрении, которые, в частности, будут более легко проникать сквозь гематоэнцефалический барьер.
Published Online: January 25, 2023. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.3849
