Впервые установлено, что антидепрессанты, блокирующие обратный нейрональный захват моноаминов, амитриптилин и венлафаксин реализуют сходные паттерны взаимодействия со средствами из группы
СИОЗС: синергически взаимодействуют с сертралином (амитриптилин (21 мг/кг) + сертралин (30 мг/кг) - ΔE1=+49%, р<0,01; CI2=0,81; венлафаксин (21 мг/кг) + сертралин (30 мг/кг) - ΔE=+79%, р<0,0004; CI=0,43) и эсциталопрамом (амитриптилин (7 мг/кг) + эсциталопрам (6 мг/кг) - ΔE=+79%, р<0,004; WI3=0,69; венлафаксин (7 мг/кг) + эсциталопрам (6 мг/кг) - ΔE=+26%, р<0,0004; CI=0,64) и антагонистически с пароксетином (8-24 мг/кг) и флувоксамином (12-36 мг/кг) - СI>1,2. Амитриптилин синергически взаимодействует с венлафаксином в равных дозах (21 мг/кг) - ΔE=+50%, р<0,009; CI=0,78. Выявлена аддитивная направленность взаимодействия СИОЗC: эсциталопрама (6 мг/кг) с сертралином (10 мг/кг), пароксетином (8 мг/кг) и флувоксамином (12 мг/кг) - ΔEэсциталопрам составили +13%, +18% и +10% соответственно, а также пароксетина (24 мг/кг) с флувоксамином (36 мг/кг) - ΔEфлувоксамин=+37%.
Впервые показано, что антагонисты α2-адренорецепторов миртазапин и миансерин различаются характером взаимодействия с
СИОЗС: миртазапин (12-36 мг/кг) аддитивно взаимодействует с сертралином (10-30 мг/кг - ΔEмиртазапин=+35-74%, р<0,00002-0,0002; WI=1,02), флувоксамином (12-36 мг/кг - ΔEфлувоксамин=+34-28%, р<0,00001-0,0001; WI=1,05) и антагонистически с эсциталопрамом (6-18 мг/кг; WI=1,8), тогда как миансерин (12-36 мг/кг) антагонистически взаимодействует с сертралином (10-30 мг/кг; WI=1,2), пароксетином (8-24 мг/кг; WI>1,2), флувоксамином (12-36 мг/кг; WI=3,9). Миртазапин и миансерин взаимодействуют антагонистически с амитриптилином (7-21 мг/кг) (WI>1,4 и WI>3,2 соответственно) и двойственно с венлафаксином: в меньших дозах - синергически (комбинация миансерин (12 мг/кг) + венлафаксин (7 мг/кг) - ΔE=+34%, р<0,03; WI=0,63) или аддитивно (комбинация миртазапин (12 мг/кг) + венлафаксин (7 мг/кг) - ΔE=+26%, р<0,01; WI=1,04), при троекратном увеличении доз - антагонистически (миансерин или миртазапин (36 мг/кг) + венлафаксин (21 мг/кг); WI>1,4). Атипичный антидепрессант тианептин (15 мг/кг) аддитивно усиливает эффект сертралина (30 мг/кг) - ΔEтианептин=+73%, р<0,01; WI=1,03.
Синергические или аддитивные комбинации антидепрессантов, выявленные на мышах, воспроизводят аналогичный характер взаимодействия у крыс в эквивалентных дозах: комбинация венлафаксин (25 мг/кг) + сертралин (10 мг/кг) -ΔE=+24%, р<0,002; WI=0,5; комбинация венлафаксин (75 мг/кг) + эсциталопрам (45 мг/кг) - ΔE=+35%, р<0,0002; WI=0,63; комбинация венлафаксин + амитриптилин (по 15-45 мг/кг) - ΔE=+14-45%, р<0,0001; WI=0,42-0,37; комбинация венлафаксин + миртазапин (по 60 мг/кг) - ΔEвенлафаксин=+12%, р=0,05; WI=1,0; комбинация амитриптилин (15-30 мг/кг) + сертралин (10-20 мг/кг) - ΔE=+23-33%, р<0,05; WI=0,43-0,35; комбинация амитриптилин (45 мг/кг) + эсциталопрам (60 мг/кг) - ΔEэсциталопрам=+14%, р<0,05; WI=0,98.
Синергические комбинации антидепрессантов в эффективных дозах не изменяют вегетативный статус, локомоторную активность и эмоционально-поведенческую реактивность мышей линий C57Bl/6 и СВА в сравнении с контролем. Это в совокупности с данными об их специфической активности свидетельствует о том, что выявленные синергические комбинации антидепрессантов перспективны для разработки на их основе новых лекарственных средств и фармакотерапевтических подходов к лечению депрессивных расстройств.
1ΔE, % - прирост эффекта комбинации по отношению к более эффективному из ее компонентов (%).
2CI - комбинаторный индекс (combination index).
CI<1 отражает синергизм, CI=1 - аддитивный эффект, CI>1 - антагонизм компонентов комбинации.
3WI - индекс Веба (Webb index).
WI<0,95 - синергизм; WI=0,95-1,05 - аддитивное взаимодействие; WI>1,05 - антагонизм.
Разработка инновационных синергических композиций лекарственных средств на основе антидепрессантов
БГМУ