charlotte

Моя предыдущая тема “Снова про дофаминовую гипотезу...” ( http://neuroleptic.r...новую-гипотезу/ ) опять превышает все разумные пределы по количеству постов, страниц и просмотров, причём обсуждение там явно ушло в сторону от дофамина к тому как работает мозг вообще. Интерес шизофреников к работе мозга можно понять – поскольку “у кого чего болит, тот о том и говорит” , т.е. для того чтобы что-то исправить то надо сначала понять как оно работает, в том числе и мозг человека. Поэтому, чтобы народ не ффтопил в моей дофаминовой теме про работу мозга, я предлагаю открыть новую ветку посвященную этому вопросу.

Чтобы начать тему, я по просьбам трудящихся, выкладываю сюда перевод моего доклада о работе мозга, который я написала раньше для своего класса по нейробиологии. Хочу сразу сказать что мой американский профессор очень высоко оценил этот доклад, даже прислал личный емайл с похвалой, сказал что ему очень понравилось, и в основном он со всем согласен. Хотя, конечно, я хочу сразу сказать, что не претендую на абсолютную истину, поскольку некоторые моменты в нейробиологии ещё являются спорными и недоказанными вообще. Извиняюсь за машинный перевод, хотя я постаралась его немного подправить:
=========

Нейронные сети и лимбическая система.

Человечеству во все времена было интересно как работает мозг, как он обучается, как запоминает информацию, как производит мысли и т.д. Особый интерес работа мозга вызывает всвязи с психическими заболеваниями, поскольку чтобы помочь таким больным исправить работу их мозга, надо знать как человеческий мозг вообще работает.

Прежде чем мы начнём говорить о работе мозга, давайте рассмотрим одну из самых популярных компьютерных моделей, имитирующую работу нейронов, способную к самообучению и запоминанию – т.е. нейронную сеть. Несмотря на громоздкость и излишнюю сложность, нейронные сети имеют одно очень важное преимущество перед традиционными програмными алгоритмами – они способны самообучаться и самостоятельно приспосабливатся под внешние условия. Такие сети, после обучения, могут заранее предсказывать результат подобной ситуации ещё до получения самого результата, поэтому нейронные сети широко применяются разработчиками компьютерных игр, военными, учёными и т.д. Нейронные сети в наше время обычно реализуются с помощью програмных блоков (“объектов” и “классов”), и баз данных, хотя есть варианты реализации нейронных сетей только с помощью аппаратного обеспечения.

Итак, классическая искусственная нейронная сеть (перцептрон) – это набор однотипных блоков (принцип “чёрного ящика”), соединённых между собой связями. Каждый блок на одном слое подключен к каждому блоку на следующем слое. Каждый блок имеет вход и выход. Каждый блок может изменять состояние связей (т.е. усиливать или ослабевать “вес связи”) в зависимости от сигнала, и может сохранять это изменённое состояние после завершения сигнала. Нейронные сети также обычно имеют сигнал обратной связи, который добавляет или вычитает значение веса связей. Иногда в нейронные сети встраивают механизм отслеживания ошибок – т.е. механизм проверяющий насколько ожидаемый результат соответствует реальному результату.

Согласно общепризнанной в нейробиологии “теории Хебба”, уже связанные нейроны которые активизируются одновременно – укрепляют связи между ними, а нейроны которые активизируются неодновременно (т.е. активизируются вразнобой) – ослабевают связи между ними. Поэтому наша модель тоже будет усиливать связи между блоками которые активизируются одновременно, и ослаблять связи между блоками, которые активизируются вразнобой.

Давайте рассмотрим простейшую модель такой нейронной сети:

Каждое соединение имеет определенный “вес связи” для модуляции выходного сигнала, представленные на этой картинке числом рядом с каждой строкой. Для наглядности мы также обозначим вес связи жирной или пунктирной линией.

Допустим, что для этой модели, у нас есть 3 вида сигналов обратной связи, которые обучают модель изменяя вес всех соединений учавствующих в процессе получения этой обратной связи. Одновременная активизация связанных блоков добавляет к весу связи между ними (+1), в “разнобой” - вычитает (-1) из веса связей. Когда мы подаем новый сигнал на первый уровень нашей сети (вход), то она сначала старается найти уже существующую наилучшую комбинацию на втором уровне, а если таковой не находится, то берёт новый свободный блок на втором уровне и связывает его с данной комбинацией. Когда соединение достигает максимального значения (как в положительную (+1), так и в отрицательную (-1) сторону), то рост значений прекращается.


Например, мы подаем сигнал только на входной узел снизу, и получаем вознаграждение за это. Это приведет к изменению веса связей между всеми узлами, которые были вовлечены в процесс, поэтому вы видите цифры идут вверх рядом с линиями соединяющими узлы которые активизируются одновременно, связи между ними укрепляются, а связи между узлами которые не активизируются одновременно - ослабевают - пунктирная линия. (рис.1) Далее мы подаем сигнал только на верхний узел, но на этот раз мы получаем наказание. (рис.2) Потом мы подаем сигнал на обоих узлах, но на этот раз мы снова получаем наказание. (рис.3)

Чтобы сделать блоки на втором уровне ещё более привязанными к уникальной комбинации на первом уровне, можно дать всем блокам небольшое дополнительное значение (+0,5), и разделить его на количество связей к блоку. (рис.4) Таким образом, если сильная связь является единственной, то она получит немного больший вес, чем если к блоку ведет сразу несколько сильных связей. (В реальных нейронах, если к нейрону ведёт только один аксон, и нет никаких других “конкурентов”, то связь с этим единственным аксоном тоже постепенно немного усиливается.)

Теперь наша модель может предсказать исход подобной ситуации, если она возникает снова. Например, если мы снова подадим слабый тестовый сигнал только на нижний входной блок, то скорее всего первым опять активизируется именно самый нижний блок на втором уровне, поскольку он уже настроен именно на такую комбинацию, остальные блоки второго уровня имеют или более слабые связи с нижним входным блоком, или ещё требуют и сигнал на верхнем входном блоке. Таким образом наша нейронная сеть может заранее предсказать результат, ещё до получения самого результата (т.е. до самой награды или наказания), что может быть очень важно для принятия решения.


Можно сказать, что в процессе обучения, наша модель “запомнила”, что:
1) сигнал только на нижнем входе и нет сигнала на верхнем - означает награду
2) сигнал только на верхнем воде или на обоих узлах одновременно - означает наказание
3) никакого сигнала - означает нейтральное состояние.
Тоесть блоки выходного третьего уровня теперь будут реагировать только на такие комбинации входного сигнала.

Разумеется, это очень упрощенная модель обучения и в реальной жизни будет множество улучшений для этой модели. Например, в реальной жизни мы не должны помнить все возможные комбинации, поэтому мы можем перенаправить несколько подобных входных комбинаций в один и тот-же узел на втором уровне, что поможет нам сделать нашу сеть значительно меньше. Однако, чтобы не увлечься таким “упрощением”, мы должны будем отслеживать ошибки между прогнозируемым и реальным результатом, и добавлять новый узел, если ошибка значительно превысит ожидание.

Тем не менее, эта простая модель дает нам некоторое общее представление о том, как мозг учится на своих собственных ошибках и наградах. В 1958 году Нобелевские лауреаты Hubel и Wiesel обнаружили, что вся кора головного мозга организована в однотипные столбцы нейронов реагирующих только на строго определённые комбинации входного сигнала.[1,2] Каждый столбец содержит около 80-100 нейронов, имеет входные и выходные связи, т.е. очень похож на один блок в нашей нейронной сети. Например, каждая группа столбцов зрительной коры (область V1) получает входной сигнал только из небольшой области в поле зрения (“угол зрения”), и потом каждый столбец в этой группе (т.н. “столбец ориентации”) выборочно реагирует только на определённые комбинации входного сигнала, представляющие крошечную линию под разными углами, а другие столбцы в группе на такую позицию линии не реагируют вообще или реагируют очень слабо. [1,2]


Потом несколько смежных “столбцов ориентации” из области V1 направляют выход на столбцы в другую область коры мозга (V2), которая отвечает за более широкий угол зрения, ассоциирует нескольких маленький линий в более длинную линию или фигурку, причём каждый столбец области V2 реагирует только на определённую комбинацию входных линий (например, только на круг). Потом сигнал из области V2 передаётся дальше (V3, V4), сигнал всё больше суммируется, пока весь объект (например, лицо обезьяны) не будет распознан некоторыми столбцами в височной коре (TEO и TE). Например, в многочисленных опытах на обезьянах было показано, что столбцы области TE (которую также иногда называют IT) реагируют только на определённые лица знакомых обезьян, причём разные столбцы реагируют на разное положение лица обезьяны (анфас, профиль, и т.п.). [3,4,5,6,7,8] Все уровни зрительного распознавания имеют сигналы обратной связи с предыдущими уровнями (точно также как и наша упрощённая модель нейронной сети).


Подобная постепенная суммаризация и распознавание происходит также и в других областях коры мозга, давая все больше и больше информации об объекте. Активация некоторых столбцов в теменной доле отвечает за местоположение объекта (DM). Другие столбцы укажут нам, куда этот объект движется и с какой скоростью (области MT, FST, MST), как он пахнет, какие звуки издаёт, и т.д. В конце концов, вся информация о данном объекте объединяется с информацией о других объектах в окружающем пространстве, и отправляется "исполнительному директору" мозга - лобной доле, которая отвечает для распознавание всей ситуации в целом, определение сходства или различия между подобными ситуациями в прошлом, принятие решений и их исполнение.

(продолжение ниже...)

А что если его временно выгнать на недельку, чтобы он хорошо испугался, а потом пустить обратно? Может присмиреет и возьмётся за ум? Хоть вы и не верите в "дофаминовую теорию", но я считаю что шизофреник таки может взять под контроль свои мысли, и улучшить своё состояние, или хотябы оформить инвалидность, если его приспичит. А пока вы ему всё позволяете, то он и дальше не будет понимать что болен, будет заниматься самостимуляцией и ничего не делать, поскольку самоконтроль и мотивация у него ослаблены. Так что вы ему не помогаете своей вседозволенностью, а загоняете его болезнь вглубь, ИМХО.

Примечание: Автор этой темы изучает психологию и нейрофизиологию в университете и будет благодарна за любые конструктивные советы по дальнейшему улучшению этой научной работы. Автор не врач, и эта тема не для самолечения, а для дальнейшего исследования и научной работы. Посоветуйтесь с врачом прежде чем применять изложенные ниже идеи к конкретному человеку.

 

 

Дофаминовая теория шизофрении и самостимуляция (обновлённый вариант)

Шизофрения – наиболее распространённое психическое расстройство, которое влияет на многие функции сознания и поведения, в том числе мыслительные процессы, восприятие, эмоции и мотивацию. Симптомы шизофрении делят на две основные категории: продуктивные (их ещё называют "позитивные") и негативные. Обычно к негативным симптомам относят "выпадение" из спектра психической деятельности ранее существовавших признаков, характерных для этой личности - уплощение эмоционального реагирования, редукцию энергетического потенциала (ангедония, абулия, апатия, аутизм, алогия, и т.д.). Позитивные же симптомы - это появление новых признаков, чрезмерное возрастание энергетического потенциала и реагирования (бред, мании, галлюцинации, и т.д.).

Причины шизофрении всё ещё остаются до конца не определёнными в официальной психиатрии, однако, существует много гипотез о возможных причинах шизофрении. Одной из самых популярных в настоящее время является так называемая "дофаминовая теория" (или “дофаминовая гипотеза”) шизофрении. Согласно дофаминовой теории, некоторые симптомы шизофрении (бред, мании, галюцинации и т.д.) ассоциируются длительным повышеным уровнем дофамина в мезолимбическом пути мозга, другие симптомы шизофрении характеризуются длительным пониженым уровнем дофамина в этом отделе, а у здоровых людей уровень дофамина обычно находится в пределах нормы (т.е. не занижен и не завышен).[12,14,22,23] Эти положения теории были подтвеждены открытием антипсхотиков (медицинских препаратов подавляющих дофамин, их ещё называют "нейролептики") и исследованиями мозга при помощи радионуклидных томографических сканеров [12,13,14,22]. В 2000 году даже Нобелевская премия была присуждена Арвиду Карлссону за исследования роли дофамина в мозговой деятельности, причём в список статей за которые Нобелевский комитет присудил премию, были включены многочисленные труды А.Карлссона по "дофаминовой теории" шизофрении, пропагандистом которой он являлся.[57]

Однако, даже среди сторонников этой теории есть несколько различных вариантов объяснения почему дофамин у шизофреников надолго завышается и занижается вне нормы. Среди них можно выделить два основных течения: одни считают повышенный уровень дофамина у шизофреников врожденным, а другие – приобретенным. Позже в статье будут подробнее рассмотрены оба эти варианта.

Часть 1. Дофаминовая теория:

Для того чтобы понять причины шизофрении, основатели дофаминовой теории попытались зайти с другого конца, и выяснить как работают лекарства которые используют для лечения шизофрении (нейролептики)? [33, 12,13,9,6b] Также, они хотели узнать, почему многие наркотики вызывают симптомы очень похожие на симптоматику шизофрении? [33, 12,13,9,6b] Почему укол слишком большой дозы нейролептиков вызывает у здоровых людей и животных симптомы, похожие на такую симптоматику шизофрении как апатии, абулии, паркинсонизм, каталепсии и т.д.? [34,35,36,37,25]

Оказалось, что все нейролептики имеют одно общее свойство - они понижают в мозгу человека поток нейромедиаторов "системы поощрения", в первую очередь дофамина. Типичные антипсихотики практически блокируют только рецепторы дофамина типа D2, а новые атипичные антипсихотики, блокируют сразу несколько нейромедиаторов "системы поощрения", т.е. дофамин, серотонин, гистамин и т.д. [33, 12,13,9,6b] Но все-таки общей и очень важной для них всех является блокировка дофамина. Как было написано в статье Abi-Dargham (ведущий специалист в этой области): "Аффинность к D2-рецепторам – необходимое и достаточное условие для антипсихотического эффекта".[33]

Кроме того, исследования показали, что практически все наркотики тоже имеют одно общее свойство - они прямо или косвенно увеличивают в мезолимбической системе поток нейромедиаторов "системы поощрения", особенно дофамина. [1, 7, 7a, 7b, 58] Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. [7, 1] Другие наркотики, такие как кокаин и психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. [7, 1] Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина. [21, 1] Уровень повышения дофамина у тяжелых наркотиков (морфий, амфетамин), выше чем у легких (марихуана, алкоголь, никотин). Иногда повышение дофамина при приеме наркотиков в 2-10 раз превышает норму в мезолимбической системе, отвечающей за награду и удовольствие.[7, 17] Интресно, что при лечении болезни Паркинсона слишком большими дозами L-Дофа у некоторых паркинсонических больных развиваются симптомы, подобные шизофрении.[56]

Таким образом, можно сделать вывод, что повышение дофамина в мезолимбической системе вызывает симптомы подобные таким симптомам шизофрении как бред, мании, галлюцинации, психозы, и т.п., понижение дофамина – подавляет эти симптомы, а если дофамин опускается гораздо ниже нормы, то это может вызвать другие симптомы шизофрени (страх, тревога, депрессия, экстрапирамидные расстройства, каталепсии, и т.п.). У здорового человека дофамин находится в пределах нормального корридора допустимых значений (не завышен и не занижен), и быстро возвращается в норму после краткосрочных всплесков (например, оргазм или приём алкоголя).

После появления радионуклидной томографии, учёным удалось экспериментально подтвердить что лица страдающие шизофренией, действительно имеют повышенный поток дофамина в мезолимбической системе, особенно во время наличия таких признаков шизофрении как бред, мании, галлюцинации, психозы, и т.п. [8, 9, 10, 11,12,14] Поскольку некоторые радиоактивные элементы могут связываться с дофаминовыми рецепторами, то они конкурируют с дофамином за эти рецепторы, и поэтому количество дофамина присоединившегося к рецепторам стало возможным оценить, отслеживая радиоактивные маркеры с помощью томографа.[24] В моменты психоза поток дофамина в мозгу шизофреников был вполне сопоставим с потоком дофамина у наркоманов во время приема тяжелых наркотиков, типа амфетамина и кокаина.

Также есть сведения, что при шизофрении часто наряду с повышением/понижением дофамина в мезолимбическом пути, ещё наблюдается и несовпадающее с ним понижение дофамина в мезокортикальном дофаминовом пути и префронтальной коре. Но как показывает практика, главным всё-таки является повышение/понижение дофамина в мезолимбике, а не где-то ещё, поскольку такие нарушения при которых есть возбуждение, навязчивые интересные мысли, бред, мании, галлюцинации, психозы возникают при приёме здоровыми людьми веществ которые дофамин повышают - например, наркотики типа амфетаминов и кокаина, а вещества которые блокируют дофамин (галоперидол) - вызвают у здоровых глубокую депрессию, полное отсутствие мотивации, нежелание двигаться, страх, тревогу, экстрапирамидные симптомы, каталепсии, и т.д. Поскольку это совпадает с повышением/понижением дофамина в мезолимбике, а не в мезокортике, то именно уровень дофамина в мезолибике и является главным для этих симптомов.

1.1 Разбивка симптомов

Однако, надо сразу чётко отметить, что симптомы "завышенного" и "заниженного" дофамина не всегда совпадают с традиционной разбивкой симптомов шизофрении на "продуктивные" и "негативные", поскольку эта традиционная разбивка возникла в прошлом веке ещё до появления нейролептиков, и основывается совсем на других критериях. Традиционная разбивка симптомов в психиатрии идёт по принципу: "Симптомы шизофрении делятся на позитивные (дополнительные признаки, отсутствующие у нормального человека) и негативные (уменьшение или отсутствие признаков, которые есть в норме)." [55] Разумеется, такая разбивка весьма условна, поскольку про некоторые симптомы вобще трудно по этим критериям отнести к той или другой группе, например, можно поспорить, ангедония - это потеря способности радоваться или приобретение способности много горевать? Тоесть, традиционная разбивка на "продуктивные/негативные", является результатом соглашения группы психиатров достигнутым ещё до появления нейролептиков, и базируется скорее на традиции в психиатрии, чем на каком-то физиологическом параметре который можно измерить.

Если допустить, что "дофаминовая теория" верна, и шизофрения вызывается заниженым/завышенным дофамином, то с точки зрения "дофаминовой теории", разбивать симптомы, разумеется, лучше по по принципу "завышенного" и "заниженного" дофамина. Такая разбивка гораздо менее субъективна, поскольку она:

1) Базируется на физиологическом параметре (уровень дофамина в мезолимбической системе) который можно измерить с помощью радионуклидной томографии и других современных методов.
2) Симптомы завышенния дофамина выше нормы хорошо известны и давно описаны, поскольку симптомы повышения дофамина можно легко вызвать у нормальных людей и животных мощной дозой химических веществ повышающих дофамин (например, наркотики типа амфетамина и кокаина) [59] См. график ниже.
3) Симптомы занижения дофамина ниже нормы также хорошо известны, поскольку легко можно вызвать у здоровых людей и животных сильной дозой веществ блокирующих дофамин (типичные нейролептики, - например, галоперидол) [60]
4) В других областях медицины, обычно практикуют разбивку симптомов по тому параметру, который собираются изменять. Например, эндокринологи повышая и понижая сахар при диабете, разбивают симптомы диабета по приципу повышенного и пониженного сахара в крови. Кардиологи повышающие и понижающие кровяное давление, разбивают симптомы по принципу повышенного/пониженного давления. Логично предположить, что психиатры повышающие или понижающие уровень дофамина нейролептиками [33], тоже заинтересованы определить текущий уровень дофамина у пациента при назначении лекарств, если уж не радионуклидной томографией (у которой высокая стоимость и масса негативных эффектов), то хотя-бы по преобладающим симптомам.

Основной проблемой разбивки симптомов на "продуктивные/негативные" по принципу традиции является то, что она изначально не была привязана к дофамину, и поэтому не может объяснить почему при лечении нейролептиками некоторые выборочные продуктивные и негативные симптомы уменьшаются, а другие - усиливаются. Однако, если симптомы разделить по дофамину, то станет понятно, что некоторые симптомы традиционно относящиеся к негативным, иногда оказываются симптомами повыщенного дофамина, - например, наркоман во время приёма наркотиков часто сидит спокойно в уголке погруженный в свои мысли, у него явно "аффективное уплощение, ангедония, апатия, абулия, алогия", но его дофамин при этом зашкаливает от наркотиков. А некоторые симптомы которые традиционно считают продуктивными, например, акатизии, экстрапирамидые симптомы, и каталепсии - на деле оказываются симптомами пониженного дофамина, поскольку их легко можно вызвать даже у здоровых мощными дозами галоперидола. Разумеется, нейролептики вполне логично убирают только симптомы вызванные "завышенным" дофамином, и усугубляют симптомы вызванные "заниженным" дофамином.


Тут, правда, очень важно не спутать состояние "завышенного" и "заниженного" дофамина, ведь чисто внешне многие признаки могут быть похожи, и сами больные часто не хотят открывать свои внутренние мысли окружающим. Также при шизофрении приходится учитывать фактор симуляциии и диссимиляции, - например, шизофренику иногда просто выгоднее сказать родственникам "у меня тяжелая депрессия, оставьте меня в покое", чем "у меня навязчивые мысли о сексе" или "я разговариваю с Наполеоном". В таком случае, чтобы понять истинное состояние больного, врачу надо сначала убедить шизофреника в гарантии конфиденциальности их беседы.

Кроме того, некоторые симптомы, например, "аффективное уплощение, ангедония, апатия, абулия, алогия" наблюдаюся и при заниженном, и при завышенном дофамине, поскольку они просто показывают что "система поощрения" перестала работать правильно. В этом нет никакого противоречия, ведь например, если на электроприбор подать слишком высокое или слишком низкое напряжение тока, то некоторые внешние признаки будут одинаковы в обоих случаях, - например, прибор перестанет работать или будет работать с перерывами. Чтобы разобраться что конкретно произошло, надо смотреть на все симптомы в комплексе, тоесть не судить только по отдельным внешним признакам, а хорошо разобраться во внутреннем состоянии механизма, учитывая все имеющиеся проблемы в целом.

В общем, чтобы правильно оценить уровнень дофамина у человека, надо знать что такое дофамин и как его поток изменяется в мозгу человека.

1.2. Дофамин и его роль в мыслительной деятельности:

Так что же такое дофамин и какова его роль в нашем мыслительном процессе? Что может вызывать повышение дофамина у шизофреников до уровня психоза если они не принимали наркотиков? Что может занизить дофамин, кроме нейролептиков?

1.2.1 Основные понятия:
Все ткани и органы в нашем организме состоят из клеток. Головной и спинной мозг состоят из примерно 100 миллиардов нервных клеток, или нейронов.[1] Нейроны передают информацию, и таким образом управляют тем, что мы чувствуем и о чем мы думаем. [1] Нейроны — клетки особой формы, они состоят из трех частей: тело клетки которое содержит ядро; аксон - длинный отросток нейрона который проводит электрический сигнал и передает его следующей клетке; и дендрит - короткий отростк на теле клетки где находятся рецепторы, которые принимают импульсы, переданные аксонами других нейронов. Нейроны расположены близко друг от друга, но они не соприкасаются. Аксон одного нейрона направлен в сторону дендритов другого нейрона. Между ними так называемая "синаптическая щель" или проще "синапс". [1] (рис. 1)

1.2.2 Передача сигналов в мозгу
Как же электрический сигнал передается от одного нейрона другому? Для этого существуют нейромедиаторы - молекулы химических веществ: дофамин, серотонин, норадреналин и т.д, которые находятся в нейронах внутри т.н. "синаптических пузырьков" (Рис. 2). Электросигнал передается по аксону до его кончика (терминальной точки аксона) с помощью ионов опреленного типа. Здесь этот сигнал заставляет некоторые синаптические пузырьки выпустить имеющиеся в них нейромедиаторы соответсвующего типа в синаптическое пространство (синапс). Нейромедиатор перемещается по направлению к дендритам соседней клетки и прикрепляется к ее рецепторам соответсвующего ему типа. Это прикрепление заставляет рецепторы соседней клетки произвести соответсвующий электрический сигнал, который передает информацию дальше через следующую клетку. [1, 1a]

После этого отработавший нейромедиатор отсоединяется от рецепторов и снова попадает в синаптическое пространство. Там у него есть два вариата: он либо разлагается плавающими там белками МАО (моноаминооксидазой), либо затягивается обратно в аксон, выпустивший его ранее. [1, 1a] Время очистки синапса может быть очень разным, в зависимости от загрузки синапса, типа сигнала и других факторов.

Надо ещё заметить, что человек синтезирует нейромедиаторы внутри мозга из других веществ, и мозг надёжно защищён от поступления нейромедиаторов из вне "гематоэнцефалическим барьером". Например, дофамин через гематоэнцефалический барьер практически не проникает, и повышение уровня дофамина в плазме крови оказывает малое влияние на функции центральной нервной системы. Тоесть бесполезно пить дофамин в таблетках чтобы повысить его уровень в мозгу, хотя другие химические вещества (например, наркотики и нейролептики) проходят гематоэнцефалический барьер, и могут повлиять на поток дофамина опосредованно.

1.1.3 Роль дофамина в системе поощрения
В фундаментальном научном исследовании 1954 года которое проводили канадские ученые Джеймс Олдс и Питер Милнер было обнаружено что стимуляция определенных зон мозга, особенно "прилежащего ядра" мозга (часть мезолимбической системы), у лабораторных мышей с помощью низковольтных электрических разрядов через внедренные в мозг электроды вызывает доставляет грызунам очень большое удовольствие. Ученые поместили мышей в специальный ящик и позволили мышкам самим нажимать на рычаг стимулятора сколько им угодно (Рис. 3). [6,6a,6b]

И мыши стали нажимали этот рычаг до 1000 раз в час (!), забывая о еде, сне и детенышах - чуть не погибнув от истощения. [6, 6a] Это дало основание предположить, что стимулируется "центр удовольствия". Один из главных природных каналов передающий электрические нервные импульсы в этот участок мозга - дофаминные нейроны, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное с наградой и удовольствием в мезолимбической "системе поощрения" мозга - это дофамин. Так была обнаружена система поощрения, главным управляющим нейромедиатором которой является дофамин.[6b] Мышки просто превратились в наркоманов, которые пристрастились к дофамину. После того, как учёные отключили мышкам электроды, понадобилось несколько недель, чтобы они перестали пытаться давить на рычаг самостимулятора и пришли в нормальное поведение. Этот эксперимент стал классическим в нейробиологии, и был многократно повторен и изучен в различных лабораториях мира.

 

1.2.4 Роль дофамина в системе мотивации
Дальнейшие исследования показали, что дофамин в мезолимбической системе у животных и людей повышается от вкусной еды, приятных телесных ощущений, секса, и от ассоциированных с ними мыслей. Соответственно, дофамин там резко падает от голода, холода, боли, неприятных телесных ощущений и ассоциированных с этим мыслей. Тоесть повышение дофамина в мезолимбике маркирует полезные для выживания и размножения действия, а падение дофамина - маркирует вредные и опасные действия. Повышение дофамина в мезолимбике вызывает у человека чувство удовольствия, а понижение - чувство неудовольствия, что потом записывается в память, ассоциируется нейронными связями с данным действием, и помогает людям и животным определять надо ли снова делать данное действие в будущем, или надо его избегать. Кроме того, активизация/деактивизация некоторых отделов "системы поощрения" (в частности "вентральная область покрышки") влияет на префронтальную кору головного мозга (мезокортиальный путь), отвечающую за движение и принятие решений, и таким образом влияет на то, будет ли человек выполнять задуманное ранее действие или нет.

Когда появились радионуклидные томографические сканеры, то ученые смогли измерить и отследить уровень дофамина с помощью радиоактивных маркеров непосредственно во время процесса мыслительной деятельности. [24] Эти исследования показали, что выработка дофамина в мезолимбических отделах мозга имеет замечательную способность изменяться уже даже при воспоминании об определенном событии, [29, 1а, 9,38,39] поэтому дофамин используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия и заставляет нас избегать неприятностей.

Например, у лабораторных мышей выработка дофамина скачкообразно повышалась уже при виде условного сигнала, сообщающего о предвкушении награды. [38,39] (Рис. 3а) У самцов лабораторных мышей повышение уровня дофамина начиналось уже при виде самки, тоесть ещё до совокупления. [2] У лабораторной шимпанзе выработка дофамина увеличивалась уже при виде еды, тоесть до самого питания. [3] У человека тоже дофамин в мезолимбической системе увеличивается уже во время воспоминания о еде, сексе и т.д. [4,5,5a] При приеме плацебо у пациентов отмечалось повышение уровня дофамина как и при приеме ожидаемого настоящего лекарства повышающего дофамин.[14] То сколько дофамина вырабатывается у человека от конкретной мысли или воспоминания, завит от того насколько он считает для себя эту мысль важной и приятной (или неприятной), поэтому дофамин помогает нам принимать решения и влияет на мотивацию.[9,25, 29]

Некоторым людям может показаться невероятным что нематериальная мысль может влиять на биохимию организма, но ведь них тоже в жизни наверняка бывали случаи когда при одной мысли о чём-то очень важном учащалось сердцебиение, сводило дыхание, изменялось слюноотделение, кружилась голова или ощущались боли в желудке. В классическом эксперименте русский физиолог Павлов И.П. (удостоенный в 1904 году Нобелевской премии), ещё 100 лет назад показал, что выработка слюны у собаки повышалась уже при виде миски из которой её кормили, тоесть сама мысль о поощрении или наказании может вызвать изменение выработки биохимических веществ у человека и животных, в соответствии с записанными в память ассоциациями.

Тем кто считает, что физиология и мысли никак не могут влиять друг на друга, надо напомнить, что в физиологии мозга мысли являются материальными, в том смысле что мысли человека или животных активизируют отдельные нейроны памяти, в которых ранее была записана подобная информация, потом эта активизация влияет на выработку нейромедиаторов в этих нейронах, что в свою очередь вызывает каскадное изменение потока нейромедиаторов в других ассоциированных нейронах, включая нейроны мезолимбической системы. Согласно очень популярной в нейрофизиологии "теории Хебба", если активизация нейронов достаточно сильная, то между нейронами которые активизируются одновременно могут даже возникнуть новые межнейронные связи, а существующие межнейронные связи могут разрушится если уже связанные нейроны не активизируются одновременно по каким-то причинам.[65] Тоесть мысли также вляют на структуру межклеточных связей между нейронами (синапсы), а потом это изменение связей изменяет поток нейромедиаторов через эти нейроны. Таким образом, мысль влияет на архитектуру нейронных связей и на выработку нейромедиаторов в мозгу, и наоборот - нейромедиаторы и уже существующая архитектура нейронов влияют на последующие мысли человека.

Например, вот картинка из главного научного журнала США "Nature", о том как изменяется поток дофамина в мозгу у лабораторной мышки, пристрастившейся к кокаину. На этой картинке видно, что первый скачёк нейромедиатора удовольствия у мышки происходит уже во время загорания лампочки, т.е. во время условного сигнала сообщающей ей о скором получении наркотика (вспомните эффект “собаки Павлова”), а затем дофамин резко повышается пока мышка ожидает порцию наркотика. При этом, поднятие дофамина от мыслей про наркотик (т.е. до инъекции), не мизерное, а почти равно скачку дофамина от самого наркотика (после инъекции), поскольку у этой мышки ранее уже сформировались мощные нейронные связи между памятью о наркотике и предыдущими воспоминаниями о последующем за этим удовольствии. Источник: http://www.nature.co...ll/422573a.html - "Neurobiology: Dopamine as chicken and egg" by David Self.

Таким образом, мысль о поощрении или наказании влияет на выработку нейромедиаторов "системы поощрения", и может на некоторое время вызвать увеличение или уменьшение потока дофамина в мозгу у человека и животных. Это происходит потому, что когда в память записывается какое-то действие, то также записывается и ассоциированное с ним последующее удовольствие/неудовольствие (кодируемое в мозгу уровнем дофамина). Чем чаще это действие совпадает с последующим удовольствием, тем многочисленнее и сильнее становятся нейронные связи между памятью о действии и памятью о последующем удовольствии. Постепенно возникает новая нейронная связь "это действие=удовольствие", потом эта связь повторяется, укрепляется, усиливается, - тоесть настолько "автоматизируется" на нейронном уровне, что возникает мгновенно и безотчётно (бессознательный рефлекс), и потом уже одна мысль о предмете ассоциированном с удовольствием вызывает выработку дофамина в мезолимбике сопоставимую с самим удовольствием.

В природе такие автоматизированные "ассоциативные связи" обычно полезны, и даже необходимы для принятия решений, ведь в дикой природе у животных нет наркотиков, а натуральная “сиcтема поощрения” в процессе эволюции создала достаточно сдержек и противовесов чтобы животное не навредило само себе. Например, при переедании у животного возникает боль в желудке, понижающая дофамин; после оргазма вырабатывается глутамат который резко снижает выработку дофамина после секса, чтобы животное отдохнуло; а если животное долго будет думать о чём-то непродуктивном, то голод, холод и хищники ему быстро напомнят о реальности.

Когда человек принимает решение делать или нет какое-либо действие, то обычно он сначала ищет в памяти похожие обстоятельства. Если оказывается, что в прошлом у него уже была точно такая проблема, он помнит как он её решил, помнит что это решение доставило потом удовольствие, и за прошедшее время не возникло новых нейронных связей которые бы отмакрировали старое решение как неверное, - то человек часто не тратит много времени на раздумья, а быстро принимает записанное ранее решение или быстро повторяет прежнюю логику решения.

Если же в памяти не находится обстоятельств, достаточно похожих на данный случай, или принятое ранее решение оказалось потом неверным, то человек не идёт по "автоматизированному" варианту, а начинает долго думать, искать различные хоть немного похожие обстоятельства, связанные с ними воспоминания, действия в тех условиях, и то удовольствие/неудовольствие что они ему доставили. Тоесть, сравнивает по-очереди разные аргументы "за" и "против", повышающие или понижающие суммарный дофамин, записывает во временную память промежуточные результаты для каждого варианта, а потом в конце размышления, по окончательному суммарному уровню удовольствия (т.е. уровню дофамина) для каждого варианта, мозг принимает решение в котором удовольствие максимально превышает неудовольствие - т.е. выбирает тот вариан где конечное повышение дофамина максимально. При этом человек разумный, в отличии от лабораторной мыши, учитывает не только краткосрочное удовольствие, но и долговременную перспективу. Например, разумный человек понимает что хоть наркотик и доставит ему удовольствие на короткое время, но потом создаст столько проблем в будущем, что кратковременное удовольствие не стоит тех проблем. С точки зрения нейрофизиологии, можно сказать, что человек учитывает больше долговременных факторов чем мышь, и его мозг понимает, что суммарное повышение дофамина в кратковременной перспективе от наркотика, будет гораздо меньше суммарного падения дофамина от долговременных неприятностей. Если человек однажды принял такое правильное решение и хорошо его запомнил (“автоматизировал” нейронную связь), то он будет быстро отказываться от наркотика, пока он помнит это решение и не сомневается в его правильности.

Есть также много исследований, доказывающих что дофамин необходим для запоминания и забывания. [61,62,63] Если какое-либо событие было для человека очень приятно или очень неприятно, то он обращает на него особое внимание, т.е. дофамин усиливает связанные с этим событием различные нейромедиаторы, и это событие хорошо запоминается, а то что было безразлично (дофамин остался на обычном уровне) - быстро забывается.

Таким образом, дофамин - это нейромедиатор в мозгу, который выполняем две важные функции: служит нейромедиатором поощрения и служит в системе оценки и мотивации. [18] Дофамин также необходим для запоминания, принятия решений и обучения. (Рис. 4)


1.3 Искуственное изменение потока дофамина

Если допустить что дофаминовая теория верна, и одни симптомы шизофрении вызываются повышением дофамина, а другие – его понижением, то тогда возникает следующий вопрос: Чем можно вызвать повышение и понижение уровня дофамина в мозгу у человека?

Как описано выше, основной механизм действия практически всех наркотиков основан на искуственном получении чувства удовольствия, путём опосредованного повышения уровня нейромедиаторов "системы поощрения", в первую очередь - дофамина.

Многочисленные исследования также доказали, что лица, страдающие шизофренией, имеют повышенный поток дофамина, поступающего в постсинаптические нейроны мозга в мезолимбической системе во время наличия таких признаков как психоз, слуховые и зрительные галюцинации, навязчивые интересные мысли, но пониженный поток дофамина во время преобладания истинной депрессии, экстрапирамидных расстройств, каталепсий. [8, 9, 10, 11,12,14] Уровень повышения дофамина у шизофреников в первом случае может достигать значений сопоставимых с повышением дофамина у наркоманов при приёме тяжелых наркотиков.

Нейролептики хорошо купируют симптомы повышенного дофамина, поскольку они блокируют дофамин, однако нейролептики малоэффективны для лечения симптоматики связанной с пониженным дофамином. [49,50,51,52] Например, когда здоровым лабораторным мышам искусственно заблокировали дофамин, то они сидели на одном месте часами, игнорируя еду, секс и развлечения, и чуть было не погибли от истощения.[34,41,42] Такие симптомы как экстрапирамидные расстройства и каталепсии у здоровых людей и животных вполне можно искусственно вызвать сильной дозой нейролептиков. [34,41,42]

Уменьшение дозировок нейролептиков иногда помогает избавится от экстрапирамидных симптомов, каталепсий, но часто резко усиливает симптомы "завышенного" дофамина. Тут надо помнить, что при длительном приёме нейролептиков, блокирующих рецепторы дофамина, развивается так называемая "фармакологическая толерантность", тоесть при блокировании дофаминовых рецепторов, мозг отращивает дополнительные рецепторы, чтобы поддержать поток дофамина в норме. Слишком резкий отказ от нейролетиков приводит к тому, что заблокированные рецепторы разблокируются, плюс новые выращенные рецепторы, - и поток дофамина резко взлетает вверх, тогда начинается острое преобладание симптомов "завышенного" дофамина, первыми из которых появляются бессонница и навязчивые интересные мысли, потом идут бред, галлюцинации, и прочее, вплоть до психоза. Поэтому больным ни в коем случае нельзя самостоятельно и резко отказываться от нейролетиков, даже при наличии симптомов "заниженного" дофамина, а надо снижать дозировки нейролептиков под руководством врача - медленно и постепенно, чтобы мозг имел достаточно времени убрать лишние рецепторы. Менять дозировки надо обязательно под наблюдением адекватного и медицински грамотного человека, который может вовремя заметить чрезмерное нарастание симптомов повышенного дофамина, и срочно поднять дозу нейролетиков обратно если такое произойдёт.

Кроме того, “корректоры” блокирующие ацетилхолин – тоже помогают частично компенсировать побочные эффекты чрезмерно заниженного сильными нейролептиками дофамина. Исследования показали что некоторые антихолинергические “корректоры” также опосредованно повышают дофамин. [40,41,42] Также многие атипичные нейроплетики блокируют серотонин, помогая востановить баланс нейромедиаторов в системе. Серотонин также является нейромедиатором "системы поощрения", но он кодирует не мгновенное удовольствие, а более продолжительное хорошее настроение, тоесть блокировка серотонина слегка уменьшает потребность в блокировке дофамина.

Недавно, правда, появился новый класс нейролептиков, которые являются “частичными агонистами” дофамина (например, Абилифай), тоесть они могут крепится к дофаминовым рецепторам вместо настоящего дофамина, но раздражают эти рецепторы гораздо хуже настоящего дофамина. В этом случае, при заниженном уровне дофамина "частичные антагонисты" кое-как выполняют его работу, повышая передачу сигнала поощрения, а при завышенном дофамине - они не дают настоящему дофамину крепится к рецепторам, мешают ему работать, снижая таким образом сигнал удовольствия. Однако у таких нейролептиков тоже есть свои недостатки и ограничения.

Ещё хотелось отметить, что антидепрессанты, в отличии от наркотиков, имеют гораздо более слабое и растянутое по времени (пролонгированное) действие. Антидепрессанты обычно повышают не дофамин, связанный с пристрастием и мотивацией, а более мягкий серотонин, от которого гораздо реже возникает пристрастие. Шизофреникам ни в коем случае не рекомендуется повышать себе дофамин и настроение нелегальными наркотиками, поскольку наркотики вызывают слишком мощный всплеск дофамина, от них быстро развивается пристрастие и привыкание, из-за чего фаза заниженного дофамина может резко перейти в фазу завышенного (психоз).

 

1.4 Натуральное повышение дофамина 

Мы разобрались, что наркотики (особенно нелегальные) вызывают симптомы похожие на симптомы шизофрении из-за исскуственного повышения дофамина. [7, 9,14] И что симптомы завышенного дофамина лечат нейролептиками, которые блокируют дофаминовые рецепторы, но к сожалению, при чрезмерных дозах они могут вызвать или усилить симптомы заниженного дофамина. Однако, тут возникает важный вопрос: почему повышен поток дофамина в мозгу шизофреников повышается или понижается без лекарств? Ведь в отличии от наркоманов, шизофреники не принимали наркотиков которые могли бы вызвать это повышение искусственно. Тогда как дофамин может повышаться и понижаться натурально?

Даже среди сторонников дофаминовой теории есть несколько различных вариантов ответа на этот вопрос, но можно выделить два основных течения: одни считают повышенный уровень дофамина у шизофреников врожденным, а другие – приобретенным.

1.4.1 "Наследственная теория" и её критика:

Как было выяснено, предрасположенность к шизофрении возникает при наличии родственников больных этим заболеванием. Из этого факта возникла "наследственная теория" шизофрении, которая считает что шизофрения является чисто генетическим заболеванием, тоесть неизлечима полностью, и уровень дофамина у шизофреников всегда надо снижать сильными дозами нейролептиков, независимо от состояния больного, для профилактики опасного для него и окружающих буйного поведения. Радикальные сторонники этой теории в некоторых странах (например, фашистская Германия) даже предлагали насильно стерилизовать или физически уничтожать шизофреников, для “очищения генофонда”.[71]

Однако, против "наследственной теории" есть много возражений, в частности:

1) Пока не было обнаружено комбинции генов которая присутствовала бы только у шизофреников, и отсутствовала у остального населения.
2) Обнаруженные пока комбинации генов, возможно увеличивающие риск шизофрении, встречаются далеко не у всех шизофреников, или есть у массы здоровых людей тоже. Даже у однояйцевых близнецов в половине случаев один заболевает шизофренией, а другой – нет, т.е. с такой комбинацией генов вполне можно быть и “нормальным” и “ненормальным”.
3) Статистика говорящая о том что близкие родственники шизофреников имеют более высокие шансы заболеть шизофренией не учитывает фактор воспитания. Например, дети алкоголиков часто сами алкоголики, но мало кто стремится доказать что алкоголизм – чисто наследственное заболевание.[54] Вероятность детей алкоголиков стать алкоголиками даже выше, чем вероятность детей шизофреников стать шизофрениками, однако подавляющее большинство специалистов считают что фактор воспитания является решающим при алкоголизме.
4) Есть исследования показывающие, что дети шизофреников с очень тяжелой наследственностью, усыновлённые в нормальные семьи имеют на 86% меньший риск развития шизофрении, чем дети шизофреников воспитывающиеся в семье шизофреников.[53] Тоесть шизофрения тоже зависит от воспитания гораздо больше чем от наследственности.
5) Как правило, наследственные заболевания и “неисправимые дефекты” замечаются в раннем детстве и нуждаются в постоянном лечении после возникновения дефекта. Если диабетик перестанет принимать уколы интсулина, то болезнь себя обязательно проявит. Однако есть немало шизофреников которые были абсолютно здоровы до заболевания, а после приступов выходят из болезни и годами живут без всяких симптомов, не принимая таблеток, ничем не отличаясь от нормальных людей. При наличии “неисправимого дефекта” в физиологии такое, разумеется, было бы невозможно.
6) Когда в фашистской Германии, Гитлер из соображений "наследственной теории" уничтожил или кастрировал почти всех шизофреников, то буквально через пару поколений процент шизофреников среди населения страны вернулся на обычный уровень.[71] Если бы "наследственная теория" была верна, то после такой бесчеловечной "генетической чистки" процент шизофреников среди немцев должен бы быть гораздо ниже, чем среди соседних народов, однако этого не произошло.
7) Многие гении имели шизофрению или же по критериям МКБ им бы вполне можно её было поставить. Многие выдающиеся люди имели навязчивые мысли, слышали “голоса”, разговаривали с потусторонними существами, говорили то что другие считали бредом, страдали глубокими депрессиями, маниями, и пр. Поскольку процент людей с шизофреническими симптомами среди гениев гораздо выше чем средний 1% шизофреников среди общего населения, то и шансы оказаться гением у шизофреников гораздо выше чем у обычных людей, тоесть фашистский миф о "генетической ущербности" шизофреников как вреде для общества, не выдерживает критики.
8) Химические препараты усиливающие дофаминергическую активность (например амфетамины и кокаин) производят симптомы практически неотличимые от симптомов шизофрении у здоровых людей. [59] А экстрапирамидные симптомы шизофрении и каталепсии можно искусственно вызвать большими дозами блокираторов дофамина (галоперидол).
9) При пытке “лишением сна” у здоровых заключённых начинались симптомы шизофрении (бред, галюцинации, психоз и т.д.) и часто приводило к тому что несчастные потом сходили с ума.[28] Резкое повышение дофамина при отсутствии сна было также измерено томографическими сканерами.[27]