Возможности применения препарата Димефосфон
в неврологии и нейрохирургии.
М. Г. Полуэктов1, И. Г. Подымова2, В. Л. Голубев1
1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова
2 Поликлиника № 1 Управления делами Президента РФ, г. Москва
Оригинальный отечественный препарат Димефосфон
(диметилоксобутилфосфонилдиметилат) был синтези-
рован в 1952 г. А. Н. Пудовиком в Институте органиче-
ской и физической химии им. А. Е. Арбузова [1]. Он относит-
ся к группе метаболиков и представляет собой диметиловый
эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, обла-
дающий антиацидотическим и антиоксидантным действием.
Димефосфон выпускается с 1983 г., в ходе клинического
применения обнаружилась также вазо- и нейротропная
активность препарата.
Антиоксидантное действие реализуется за счет предот-
вращения активации перекисного окисления липидов и по-
вышения активности антиоксидантных ферментов в тканях
головного мозга [8].
Димефосфон усиливает энергетические процессы в мозге
как напрямую — воздействуя непосредственно на митохон-
дрии, — так и косвенно — стимулируя и повышая потреб-
ление тканями тиреоидных гормонов, что сопровождается
активизацией энергетических и катаболических процес-
сов в митохондриях клеток. Он проявляет также свойства
некоторых нейротрансмиттеров: обладает
ГАМК-ергической,
Н-холино- и дофаминергической активностью.
Антиацидотическое действие препарата реализуется за
счет интенсификации почечного и легочного механизмов
регуляции кислотно-щелочного состояния, усиления внутри-
органного кровотока и тканевого метаболизма. Кроме того,
при применении Димефосфона уменьшается содержание
молочной и пировиноградной кислот в тканях головного
мозга. В отличие от известных антиацидотических средств,
непосредственно влияющих на кислотность крови путем
введения соответствующего щелочного раствора, препарат
производит свой эффект за счет вмешательства в метаболи-
ческие процессы.
Одним из наиболее ценных свойств Димефосфона являет-
ся его способность воздействовать на механизмы регуляции
мозгового кровообращения и функции нервной системы.
Экспериментально установлено, что препарат уменьшает явле-
ния циркуляторной гипоксии, улучшает регуляцию мозговогокровообращения, нормализует реактивность церебральных
сосудов и кровенаполнение мозга и улучшает венозный отток.
Кроме этого, Димефосфон нормализует нейромедиацию, бла-
гоприятно влияет на электрическую активность головного
мозга, восстанавливает цикл «сон — бодрствование» [1].
Недавно в электрофизиологических исследованиях на
нервно-мышечном синапсе было продемонстрировано, что
Димефосфон обладает свойством блокировать ионные кана-
лы. Это объясняет, почему он, подобно фенитоину, прояв-
ляет противосудорожную и антиаритмическую активность.
Каналоблокирующее свойство Димефосфона, возможно,
имеет прямое отношение к кальцийзависимым эффектам
этого препарата [2].
Лекарственное средство выпускается в форме 15%-го
раствора для приема внутрь во флаконах по 100 и 200 мл.
Наличие вазоактивного, нейропротективного, антиокси-
дантного, антигипоксантного и нейротропного эффектов
Димефосфона обосновывает возможность его применения
при различных формах церебральной патологии. За более
чем 30-летний период использования Димефосфона в прак-
тической медицине проведены многочисленные клиниче-
ские исследования, продемонстрировавшие его эффектив-
ность при различных формах патологии нервной системы.
Многолетнее экспериментально-клиническое исследо-
вание по оценке эффективности Димефосфона в лечении
пострадавших с ЧМТ проводилось в Казани [6]. За 7 лет в отде-
лении реанимации были пролечены 2324 пациента с тяжелой
ЧМТ, в схему лечения которых входил Димефосфон. При
сравнении процессов восстановления сознания и рефлексов
на фоне применения препарата и без него отмечена более
быстрая положительная динамика в отношении появления
сознания, восстановления адекватности поведения и реф-
лексов у больных, получавших Димефосфон. При приме-
нении Димефосфона ускорялась нормализация дыхания
и системной гемодинамики, препарат способствовал быстрому
регрессу очаговой стволовой и полушарной симптоматики.
В результате было зарегистрировано снижение среднего по-
казателя летальности у пациентов с тяжелой ЧМТ до 27% про-
тив 38,6% в предыдущий период, когда Димефосфон не вхо-
дил в курс лечения. Таким образом, включение Димефосфона
в комплексное лечение больных с тяжелой ЧМТ привело
к снижению летальности на 30%.
В 1994 г. были опубликованы результаты исследования по
оценке влияния Димефосфона на систему регуляции цере-
брального кровообращения у больных с новообразованиями
головного мозга [5]. Наблюдались 53 пациента в возрасте от
5 до 66 лет с опухолями различной гистологической струк-
туры супра- и субтенториальной локализации, получавшие
монотерапию Димефосфоном. Было показано, что пятиднев-
ный курс лечения Димефосфоном (30 мг/кг внутрь 3 раза
в день) в дооперационном периоде улучшает регуляцию
мозгового кровообращения у больных с церебральными опу-
холями. Препарат восстанавливал линейную скорость кро-
вотока во внутренних яремных венах и нарушенные реакции
пульсового кровенаполнения на унифицированную антиор-
тостатическую нагрузку. Одновременно нормализовались
реакции внутренних сонных артерий и основной артерии на
нагрузку с ингаляцией карбогена. В условиях высокого вну-
тричерепного давления, обусловленного дополнительным
объемным опухолевым процессом, ликворной гипертензией
и отеком головного мозга, применение препарата приводило
к восстановлению деятельности регуляторных механизмов
циркуляторного обеспечения как химического, так и физи-
ческого гомеостаза и повышало их толерантность к опера-
ционной травме. В процессе лечения отмечались умень-
шение двигательных и речевых расстройств, ослабление
головной боли, улучшение сна, стабилизация гемодинамики
и дыхания.
У больных, получавших Димефосфон до операции, уже
к концу первых суток рядом с областью хирургического
вмешательства регистрировалась нормальная реактивность
мозговых сосудов, в отличие от пациентов, не получавших
Димефосфон в качестве предоперационной фармакологиче-
ской коррекции [5].
Димефосфон также продемонстрировал хороший эффект
при лечении 49 больных с нарушениями мозгового крово-
обращения, обусловленными операционной травмой и тром-
бозом внутренних сонных артерий [12]. Больные прини-
мали по 15 мл препарата 3 раза в день в течение 14 дней.
При нарушениях мозгового кровообращения, обусловленных
операционной травмой, на фоне курсового применения
препарата происходил быстрый регресс неврологических
нарушений. Димефосфон хорошо купировал головную боль,
обусловленную спазмом сосудов. При выраженном спаз-
ме периферических отделов средней мозговой артерии
с помощью транскраниальной доплерографии обнаружива-
ли снижение повышенных значений систолической и сред-
ней скорости кровотока и нормализацию систоло-диасто-
лического коэффициента. Методом водородного клиренса
было выявлено нормализующее влияние Димефосфона на
исходно низкую реактивность церебральных сосудов.
У больных с последствиями тромбоза внутренних сон-
ных артерий на фоне курсового применения Димефосфона
уменьшались двигательные и речевые нарушения. При этом
препарат эффективно устранял мигренеподобную головную
боль. Длительность анальгетического действия при разовом
приеме составляла до трех часов. Димефосфон хорошо
переносился пациентами: побочных явлений со стороны
ЖКТ не отмечалось, местные и аллергические реакции отсут-
ствовали [12].
На базе НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко была
проведена оценка влияния Димефосфона на функциональ-
ное состояние стволовых структур у нейрохирургических
больных в раннем послеоперационном периоде [15]. У паци-
ентов после удаления опухолей гипоталамо-гипофизарной
и понтобульбарной локализации с клиникой транзиторно-
го ишемического поражения мозга, нарушением сознания
при сохранных центральных механизмах висцерально-ве-
гетативной регуляции применение Димефосфона в суточ-
ной дозе 40–60 мг/кг обеспечивало регресс общемозговой
и очаговой симптоматики начиная со 2–3-х суток от начала
терапии. При этом наблюдалась тенденция к нормализации
паттерна
ЭЭГ.
У больных с опухолями гипоталамо-гипофизарной лока-
лизации, получавших Димефосфон, в сравнении с контроль-
ной группой, где этот препарат не применялся, наблюдалась
тенденция к более быстрому восстановлению объема цир-
кулирующей крови после оперативного вмешательства, что,
вероятно, было обусловлено нормализацией функций пара-
вентрикулярных ядер гипоталамуса. При опухолях IV желу-
дочка применение Димефосфона позволяло предотвратить
развитие сердечной недостаточности центрального генеза.
Аналогичный стресспротективный эффект Димефосфона
отмечался у больных в остром периоде ЧМТ, при этом наи-
более выраженным он был при симптомах поражения сре-
динно-базилярных структур мозга. У пациентов, получавшихДимефосфон, отмечалась тенденция к уменьшению глубины
нарушения сознания [15].
В 1996 г. были опубликованы результаты применения
Димефосфона при лечении синдрома Меньера [16]. В усло-
виях стационара 30 пациентов в возрасте от 26 до 70 лет
получали монотерапию препаратом в суточной дозе 45 мл в
течение 2–3 недель. Длительность наблюдения пролеченных
больных составляла 1,5 года. Стабильный положительный
эффект отмечался у 67% пациентов. При этом наилучшие
результаты прослеживались при сравнительно небольшой
продолжительности заболевания (до 5 лет), односторон-
нем поражении лабиринта, вестибулярных расстройствах
в дебюте болезни. При «кохлеарном» начале заболевания
эффективность лечения составляла 50%. Полученные дан-
ные о положительном влиянии Димефосфона у больных с
поражением периферического звена кохлеовестибулярно-
го анализатора вследствие гидропса лабиринта, вероятнее
всего, связаны с антиацидотическим эффектом препарата,
а также с его благоприятным воздействием на микроцирку-
ляцию в сосудах вертебробазилярной системы.
По результатам клинического испытания препарата
Димефосфон [11], у пациентов с синдромом вегетативной
дистонии его трехнедельный курс приводил к улучшению
субъективного статуса: у больных уменьшались головная
боль и головокружение, улучшался сон, сглаживались явле-
ния ипохондрии и раздражительности. Уменьшались прояв-
ления ангиодистонии, стабилизировались пульс и уровень
АД. Тенденция к нивелированию дистонии сосудов мозга
прослеживалась на результатах реоэнцефалографии. Среди
пациентов, страдавших мигренью, купирования приступов
головной боли под действием Димефосфона отмечено не
было, частота приступов оставалась неизменной в течение
всего времени приема препарата. В то же время в межпри-
ступном периоде большинство пациентов отмечали субъек-
тивное улучшение состояния: исчезали неврозоподобные
наслоения, улучшался сон, уменьшались сенестопатические
проявления.
Изучено влияние Димефосфона на динамику невроло-
гического дефицита у больных с заболеваниями спинного
мозга и его корешков [7]. Димефосфон назначался внутрь
по 15 мл (2,25 мг) 3–4 раза в день в течение 2–3 недель.
У 14 пациентов с радикулопатией после удаления грыжи
межпозвоночного диска на 3–4-е сутки лечения препаратом
исчезали корешковые боли и онемение в проекции дерма-
томов пораженных корешков. При нарушениях спинального
кровообращения, обусловленных дисциркуляторной миело-
патией, под воздействием Димефосфона значительно умень-
шались органические нарушения: регрессировал парапарез
и восстанавливались функции органов малого таза.
Авторы приводят также результаты лечения больной с
нижней параплегией после тотального удаления экстра-
медуллярной опухоли спинного мозга. На фоне лечения
Димефосфоном отмечались быстрый регресс двигательных
нарушений, потепление ниже верхнего уровня проводнико-
вых расстройств и уменьшение болей в ногах [7].
Проанализированы результаты лечения больных с хро-
ническим нарушением мозгового кровообращения в верте-
бробазилярном бассейне в возрасте от 26 до 60 лет, при-
нимавших Димефосфон в течение 3 недель [10]. При вер-
тебробазилярной сосудистой недостаточности Димефосфон
уменьшал головные боли, головокружение, шум в ушах,
неустойчивость походки, а также улучшал память и концен-
трацию внимания. Корригирующее действие Димефосфона
в вертебробазилярном бассейне было связано с торможени-
ем развития отека ткани и улучшением реологии циркулиру-
ющих эритроцитов. Препарат сглаживает сдвиги микрокро-
венаполнения спинного и продолговатого мозга и оказывает
антигипоксическое действие на мозговые структуры.
В исследованиях, проведенных в Казанской государствен-
ной медицинской академии, установлено, что Димефосфон
может благоприятно влиять на клиническое течение рассе-
янного склероза [9]. Исследователи наблюдали 21 больного
с церебральной формой рассеянного склероза, чей средний
возраст составил 32,6 года. Димефосфон назначался пер-
орально по 15 мл (2,25 мг) 3 раза в день в течение 10 дней.
Клиническое улучшение наблюдалось у 16 больных (76,2%).
Субъективно оно выражалось в улучшении самочувствия и
повышении настроения. Объективно наблюдалось умень-
шение тремора и шаткости при ходьбе. В ряде случаев
исчезал нистагм, нарастала сила в ногах. Улучшались про-
приоцептивные рефлексы, в части наблюдений уменьшалась
спастичность. Побочных явлений и ухудшения течения забо-
левания во время приема препарата отмечено не было.
Эффективность Димефосфона у пациентов с ишемическим
инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) исследо-
валась в работе коллектива Центрального военного клиниче-
ского госпиталя им. П. В. Мандрыка (г. Москва) [4]. В течение
20–25 дней 50 пациентов в возрасте 64–80 лет с этой формой
церебральной патологии принимали Димефосфон внутрь в
суточной дозе 45 мл. На фоне приема препарата уменьшались
или полностью прекращались головная боль, головокруже-
ние, а также происходило улучшение памяти. В ряде случаев
исчезали клинические проявления острого вестибулярного
синдрома. При проведении ультразвуковой эхопульсографии
основной артерии отмечалось увеличение ее просвета на
фоне приема Димефосфона. При этом препарат, не обладая
выраженным сосудорасширяющим эффектом, оказывал поло-
жительное влияние на метаболизм ишемизированной ткани
мозга. Лечение хорошо переносилось больными.
На базе Института клинической и экспериментальной
неврологии им. П. М. Сараджишвили (Грузия) было выпол-
нено исследование эффективности препарата Димефосфон
при острых и хронических сосудистых заболеваниях голов-
ного мозга в сравнении с циннаризином [13]. Под наблюде-
нием находились 54 пациента с острыми нарушениями моз-
гового кровообращения (ишемический и геморрагический
инсульты) и 102 — с хроническими.
Димефосфон оказался более эффективным в отношении
проявлений вестибулярной дисфункции и при острых, и при
хронических нарушениях мозгового кровообращения. У паци-
ентов с мозговым инсультом на фоне терапии Димефосфоном
через 3–4 дня улучшалось общее состояние, уменьшались
очаговые симптомы. Положительная динамика чаще отмеча-
лась при локализации очага в вертебробазилярном бассейне.
В 42,6% случаев ишемического инсульта регистрирова-
лось полное выздоровление. При хронических нарушени-
ях мозгового кровообращения уже на 2–3-и сутки приема
Димефосфона наблюдалось уменьшение как субъективных
вестибулярных нарушений, так и объективных: нистагма,
вестибулярной гипо- или гиперрефлексии, нарушения рав-
новесия в простой и сенсибилизированной позах Ромберга.
По сравнению с применением циннаризина регресс вестибу-
ло-атактического синдрома при приеме Димефосфона насту-
пал в более короткие сроки и был более стойким [13].
С целью оценки возможности, эффективности и без-
опасности применения препарата Димефосфон у больныхДЭ в 2013 г. на кафедре нервных болезней Института про-
фессионального образования Первого Московского государ-
ственного медицинского университета им. И. М. Сеченова
было проведено открытое сравнительное исследование по
изучению эффективности трех методов лечения немоторных
проявлений ДЭ: монотерапии Димефосфоном, использова-
ния Димефосфона в комбинации с винпоцетином, а также
изолированного применения винпоцетина [14].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 58 пациентов с разными
стадиями ДЭ. Средний возраст больных составил 70,4 ±
7,0 года (от 60 до 83 лет); мужчин было 13, женщин —
45. Первая стадия ДЭ имелась у 8,6%, вторая — у 84,5%,
третья — у 6,9% больных.
В зависимости от метода лечения были сформированы
три группы пациентов: монотерапии винпоцетином (n = 20),
монотерапии Димефосфоном (n = 20) и комбинированного
лечения Димефосфоном и винпоцетином (n = 18). Группы
не имели статистически значимых различий по возрастному
и половому составу, а также по степени тяжести ДЭ.
Димефосфон назначался в дозе 45 мл/сут, винпоце-
тин — в дозе 15 мг/сут. При комбинированном приеме боль-
ные принимали Димефосфон вместе с винпоцетином. Курс
приема препаратов составлял 21 день.
У всех пациентов перед началом лечения оценивали когни-
тивные возможности при помощи шкалы краткой оценки пси-
хического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE),
эмоциональный статус посредством госпитальной шкалы тре-
воги и депрессии, а также качество сна при помощи анкеты
балльной оценки субъективных характеристик сна. Повторное
тестирование по тем же шкалам выполняли на 21-й день лече-
ния, результаты вносили в амбулаторные карты пациентов.
При статистическом анализе использовали критерий
Хи-квадрат Пирсона с поправкой Бонферрони для множе-
ственных сравнений. Различия показателей в группах счита-
ли статистически значимыми при значениях p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В таблице приведены сравнительные данные групп иссле-
дования по количеству пациентов, которые получили улуч-
шение по какому-либо из оценивавшихся немоторных пока-
зателей. Респондеры были определены по суммарным бал-
лам соответствующих опросников — улучшением считали их
изменение более чем на 0%.
Как видно из этой таблицы, в группах пациентов, полу-
чавших Димефосфон в виде монотерапии и Димефосфон
вместе с винпоцетином, наблюдалось большее число респон-
деров по всем шкалам. Монотерапия Димефосфоном в наи-
большей степени способствовала улучшению субъективной
оценки сна и снижению уровня тревоги. Комбинированное
применение Димефосфона и винпоцетина сопровождалось
наиболее выраженной позитивной динамикой показателей
по шкале MMSE и уровня депрессии по госпитальной шкале.
В период лечения некоторые больные, получавшие только
Димефосфон, жаловались на боль в желудке и изжогу, одна-
ко эти ощущения не потребовали отмены препарата. При
приеме Димефосфона с винпоцетином в течение курса лече-
ния отмечались однократный подъем АД до 160 мм рт. ст.
(у одного пациента), боль в желудке (у двух пациентов),
изжога и пошатывание при ходьбе (у одного пациента).
На фоне изолированного приема винпоцетина побочных
эффектов не наблюдалось.
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные в настоящем исследовании результаты подтвер-
дили эффективность Димефосфона в лечении немоторных
проявлений ДЭ. Эффект Димефосфона — препарата, отно-
сящегося к группе антиацидотических средств, — оказался
сопоставимым с эффектом винпоцетина — «классического»
сосудорасширяющего средства, улучшающего мозговое кро-
вообращение. Известно, что главным механизмом действия
винпоцетина на мозговой кровоток является его антивазо-
констрикторное влияние [17]. Данный эффект реализуется за
счет блокирования сосудистых норадренергических реакций.
Клинический эффект Димефосфона определяется нормализа-
цией кислотно-щелочного состояния при ацидозах различной
этиологии, благодаря чему препарат оказывает вазоактив-
ное, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие.
В нашем исследовании применение Димефосфона у пациен-
тов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью
в течение 21 дня сопровождалось статистически значимым
(p < 0,05) улучшением когнитивных функций и показателей
сна, а также снижением уровня тревоги.
Среди оценивавшихся немоторных нарушений на фоне
применения Димефосфона в наибольшей степени улучша-
лись субъективные характеристики сна. Это наблюдение
представляется нам очень важным, поскольку для пациентов
пожилого и старческого возраста характерна высокая рас-
пространенность нарушений сна [3]. Повышение качества
сна при приеме Димефосфона может способствовать сниже-
нию дозы уже принимаемых снотворных препаратов, исполь-
зование которых среди пациентов старших возрастных групп
должно быть ограниченным в связи с нежелательными
побочными эффектами.
Таблица
Количество пациентов с улучшением
немоторных проявлений дисциркуляторной
энцефалопатии на фоне лечения, n (%)
Опросники Винпоцетин
(n = 20)
Димефосфон
(n = 20)
Димефосфон
+ винпоцетин
(n = 18)
Mini-Mental
State Examination
11 (55,0) 14 (70,0) 13 (72,2)
Анкета сна 6 (30,0) 17 (85,0)* 14 (77,7)**
Госпиталь-
ная шкала
тревоги и
депрессии:
• тревога
• депрес-
сия
10 (50,0)
12 (60,0)
16 (80,0)*
12 (60,0)
13 (72,2)
14 (77,7)
* Отличия группы больных, принимавших только
Димефосфон, от группы монотерапии винпоцети-
ном статистически значимы (p < 0,05).
** Отличие группы больных, принимавших
Димефосфон с винпоцетином, от группы монотера-
пии винпоцетином статистически значимо (p < 0,05).
Примечание. Респондеров по отдельно взятым
немоторным показателям определяли по изменению
суммарных баллов соответствующих опросников более чем на 0%.Наибольшая степень снижения немоторных расстройств
при хронической сосудистой мозговой недостаточности
наблюдалась при проведении комбинированного лечения
Димефосфоном в сочетании с винпоцетином. Наряду с улуч-
шением показателей сна, когнитивного функционирования и
снижением уровня тревоги на фоне комбинированной тера-
пии отмечалось и снижение уровня депрессии.
Исследование показало хорошую переносимость препа-
рата Димефосфон. Побочные явления были отмечены только
в 12% случаев. Наблюдались симптомы раздражения верх-
них отделов ЖКТ — боль в желудке и изжога. Все побочные
реакции имели легкую степень выраженности и не требовали
отмены препарата или назначения корригирующей терапии.
В целом данные по переносимости Димефосфона, получен-
ные в нашей работе, сопоставимы с результатами упомяну-
тых исследований и данными обзора Л. З. Подорожанской
и соавт. (1996) [4, 7, 9, 11–13].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Приведенные результаты применения Димефосфона, вклю-
чая данные, полученные в нашем собственном исследова-
нии, демонстрируют наличие клинически значимого эффекта
препарата при различных формах патологии
ЦНС. Более
чем 30-летняя история применения Димефосфона в отече-
ственной неврологии и нейрохирургии позволяет конста-
тировать наличие многообразных лекарственных эффектов
препарата и высокий уровень безопасности его исполь-
зования.