CopperKettle

(для блога Артёма Гилева)

Интересное новое исследование с внушительным авторским коллективом опубликовано в журнале Molecular Psychiatry. Согласно публикации, в редких случаях при психозе у человека выявляется повышенное число копий (три копии) гена GLDC, отвечающего за разрушение глицина. Третья копия гена располагается на миниатюрной "маркерной хромосоме". 
 
У большинства людей не-половые хромосомы представлены в двух копиях, но изредка в процессе копирования случаются сбои, приводящие к возникновению дополнительной копии одной хромосомы либо её фрагмента. Наиболее известным примером такой ошибки копирования является синдром Дауна (три копии 21-й хромосомы). 
 
Маркерные хромосомы – это микроскопические "дополнительные фрагменты" хромосомы, столь малые по размеру, что их невозможно обнаружить традиционными методами - требуются специальные методики геномного анализа. 
 
Дополнительная копия гена GLDC повышает активность фермента, разрушающего глицин. У подопытных мышей с воспроизведенным изменением числа копий GLDC снижается внеклеточная концентрация глицина в зубчатой извилине гиппокампа. Гиппокамп играет важную роль в работе памяти, а в зубчатой извилине происходит постоянный нейрогенез - создание новых нейронов из клеток-прекурсоров. 
 
Согласно названию статьи, снижение уровней глицина "нарушает функционирование NMDA-рецепторов". Это интересно, поскольку препараты, подавляющие активность NMDA-рецепторов, вызывают у людей состояния, напоминающие шизофрению, а образование антител к NMDA-рецепторам приводит к развитию психозов. Авторы пишут, что у подопытных мышей с гиперактивностью GLDC была отмечена "сниженная активность в биохимических цепочках взаимодействий, традиционно связываемых с развитием шизофрении". 
 
Также у мышей были выявлены поведенческие отклонения, которые принято считать шизофреноподобными и которые частично можно объяснить нарушением работы зубчатой извилины - это нарушение преимпульсного ингибирования, сниженная способность нервной системы подавлять реакцию испуга на повторяющийся стимул (startle habituation), нарушения рабочей памяти, нарушения социальных взаимодействий. 
 
«Полученные результаты говорят о снижении долговременной синаптической пластичности в зубчатой извилине у мышей и позволяют предположить, что повышение числа копий GLDC может играть роль в развитии психозов у людей». 
 
Ссылка на статью: 
An increased copy number of glycine decarboxylase (GLDC) associated with psychosis reduces extracellular glycine and impairs NMDA receptor function

P.S.

Если методы высокоточного геномного анализа подешевеют, можно будет выявлять таких пациентов. Можно будет разработать точечную (прецизионную) терапию, например, ингибиторы фермента GLDC, или давать пациентам известные активаторы глицинового сайта NMDA-рецептора, например, саркозин, который замедляет работу транспортера глицина и  тем самым временно повышает концентрацию глицина в синапсе (мета-анализ исследований дополнительного назначения саркозина при шизофрении, 2021 год).

Смотри также: 

"Вариация числа копий генов" - статья в Википедии

(Мой пересказ для блога Артёма Гилёва в Телеграм).

Команда ученых из Университета города Фрайбург (Германия) под руководством Александра Рау (Alexander Rau) измерила объемы сосудистого сплетения у 28 пациентов с неврологическими симптомами на фоне подострого синдрома COVID-19. Для сравнения были набраны три группы: 25 пациентов, страдающих энцефалопатией, не связанной с COVID-19; двадцать один пациент с COVID-19 без неврологических симптомов; и группа, состоящая и 21 здорового добровольца.

Объемы сосудистого сплетения мозга у пациентов с неврологическими симптомами на фоне ковид оказались значительно выше, чем у членов всех контрольных групп, при этом наблюдалась корреляция между объемами сплетения и пиковыми концентрациями лейкоцитов, а также МРТ-показателем «объемная доля спинномозговой жидкости» (V-CSF), который, как считается, отражает тяжесть нарушения барьерной функции мозга.

Авторы предполагают, что повышенный объем сосудистого сплетения может служить МРТ-маркером процессов воспаления в центральной нервной системе и ослабления барьерной функции в мозге пациентов с неврологическими симптомами на фоне ковид.

Сосудистое сплетение – слоистая структура, выстилающая большую часть поверхности желудочков мозга и отвечающая за выработку спинномозговой жидкости (ликвора). Помимо этого, сплетение осуществляет перенос необходимых мозгу молекул из кровотока в спинномозговую жидкость, играя роль гематоликворного барьера (менее известного, но не менее важного, чем гематоэнцефалический барьер), регулирует активность проникновения лейкоцитов в ткани мозга из кровотока, и выделяет цитокины, которые привлекают макрофаги, другой подтип иммунных клеток, в ткани мозга.

К исследованию ученых побудил тот факт, что при ковид с неврологическими симптомами не удается выявить заметные отклонения на МРТ-снимках, полученных стандартными методами. В прошлом году команда, в которой состоит Александр Рау, сообщала об обнаружении микроструктурных отклонений при сканировании пациентов с помощью новой методики под названием «диффузионно-микроструктурная визуализация» (diffusion microstructure imaging, DMI). Диффузионная МРТ позволяет оценить процессы распределения молекул воды в тканях мозга и выявить, например, отёк тканей вскоре после инсульта. Отклонения, выявляемые с помощью методики DMI, были сильнее выражены у пациентов с постковидным синдромом, которые более других страдали от утомляемости, испытывали затруднения с мышлением и восприятием запахов.

Публикация в журнале Annals of Neurology: Inflammation-Triggered Enlargement of Choroid Plexus in Subacute COVID-19 Patients with Neurological Symptoms

Таблетированный кетамин: оптимистичный пресс-релиз компании, скептическая реакция стороннего наблюдателя

Согласно пресс-релизу, опубликованному на сайте Университета Нового Южного Уэльса (Австралия), кетамин в форме таблеток с замедленным высвобождением активного вещества показал обнадеживающие результаты в клиническом испытании II фазы, в котором участвовал 231 пациент с депрессией. Таблетированный препарат под временным названием R-107 разработан новозеландской компанией Douglas Pharmaceuticals. Многоцентровое плацебо-контролируемое исследование было организовано сотрудниками университета и других научных учреждений Австралии и Новой Зеландии.

Организаторы производили отсев пациентов, не почувствовавших улучшения после получения пяти таблеток препарата в течение пяти дней, и лишь 168 участников из 231 были допущены до основной части исследования, длившейся 12 недель и подразумевавшей прием препарата (либо плацебо) в различных дозировках – 30, 60, 120 либо 180 мг/сутки. Отчет об исследовании был опубликован 24 июня в журнале Nature Medicine.

Для подтверждения эффективности и безопасности лекарства потребуются дополнительные исследования, на которые уйдут годы и будут потрачены миллионы долларов. Компании придется доказать проверяющим органам, что препарат не менее эффективен, чем существующие средства от депрессии и обладает преимуществами, оправдывающими его использование в тех или иных случаях. Пока что к применению в некоторых странах был одобрен кетамин в форме раствора для инъекций и кетамин в форме назального спрея.

Сторонний исследователь Эйко Фрид (Eiko Fried; блог, Твиттер-аккаунт), специализирующийся на метриках оценки депрессии, прокомментировал опубликованный пресс-релиз скептически, отметив, что по достижении 13-й недели исследования ни одна из групп, получавших кетамин в различной дозировке, не превзошла плацебо-группу по частоте ремиссии (избавления от депрессии), и лишь одна из четырех групп продемонстрировала более выраженный терапевтический ответ, причем уровень статистической значимости (p-значение) этого результата малоубедителен: полученное значение p=0.046 лишь немного ниже общепринятого в научной литературе предела p=0.05, при превышении которого результат считается незначимым. Эйко изложил свои сомнения в блоге, озаглавив свой комментарий «тревожные звоночки при прочтении новой статьи о кетамине при депрессии».  #Кетамин #Депрессия #Споры #Антидепрессанты #NMDA  

Пересказ новости Phase 2 Study Initiated: ALTO-101 for Cognitive Impairment With Schizophrenia (by Leah Kuntz):

 

Фармацевтическая компания Alto Neuroscience сообщила о начале II фазы исследований своего препарата ALTO-101, предназначенного для коррекции когнитивных нарушений при шизофрении. Недавно завершилось исследование I фазы – согласно заявлению фирмы, оно продемонстрировало «положительное воздействие препарата на мышление и на ЭЭГ-маркеры когнитивного функционирования» у здоровых добровольцев. В новом исследовании будет участвовать около 70 пациентов с шизофренией, а получение результатов ожидается во второй половине 2025 года.

ALTO-101 производится в виде раствора для подкожного введения и представляет собой ингибитор фермента под названием «фосфодиэстераза 4-го типа» (ФДЭ4, PDE4; см. статью про ингибиторы PDE4 в английской Википедии). Основным показателем, по которому будет оцениваться действие ALTO-101 в новом исследовании, так называемой «первичной конечной точкой», является характер тета-ритмов головного мозга.

Представители компании утверждают, что новое лекарство не вызывает столь выраженных побочных эффектов, как другие ингибиторы PDE4, а благодаря подкожному методу введения достигается более высокая терапевтическая концентрация активного вещества в организме пациента.  

На ежегодной встрече Общества биологической психиатрии были представлены собранные фирмой Alto данные, указывающие на то, что «активность в тета-диапазоне коррелирует с показателями когнитивного функционирования у пациентов с шизофренией в большей степени, чем иные показатели из широкого набора исследованных ЭЭГ-маркеров». По мнению компании, этот показатель также демонстрирует наиболее высокую чувствительность при сравнении пациентов со здоровыми добровольцами.

P.S. В нашем блоге я писал уже про попытки применить ингибиторы PDE при психических заболеваниях – например, цилостазол, который селективно (точечно) замедляет работу фермента PDE3, продемонстрировал повышенные уровни ремиссии у пациентов с депрессией, принимавших его в качестве дополнительной терапии совместно с СИОЗС-антидепрессантом эсциталопрамом: 90% участников пилотного исследования вышли из состояния депрессии на сочетании «эсциталопрам + цилостазол» против 65% участников, принимавших комбинацию «эсциталопрам + плацебо». #Шизофрения #ВспомогательнаяТерапия #PDE #Фосфодиэстераза #Фармакология #КлиническиеИспытания #Депрессия