Весьма распространены представления о том, что флюктуации и дискинезии отражают токсическое действие леводопы. Такие предположения появились вскоре после начала широкого применения препарата. Но только в конце 1970-х годов они получили экспериментальное обоснование: in vitro было показано, что леводопа действительно оказывает токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов. Оно объясняется тем, что при окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым способствовать гибели нейронов [1, 11, 22]. Однако доказательств того, что данный эффект имеет место in vivo, получить не удалось. В условиях целостного организма с его мощными антиоксидантными системами (в том числе связанными с глиальными клетками) нейротоксическое действие леводопы, по-видимому, не проявляется. Кроме того, в экспериментах, выявивших токсическое действие препарата на культуру клеток, применялись сверхвысокие дозы. В последующем же было показано, что длительное назначение препаратов леводопы крысам, у которых повреждена черная субстанция, в дозах, эквивалентных тем, что назначают пациентам с БП, не только не замедляло, а, напротив, даже ускоряло восстановление и приводило к повышению количества функционирующих нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов. В связи с этим скорее можно говорить о нейротрофическом эффекте терапевтических доз леводопы, хотя и это предположение пока не доказано клинически [18].
Предположению о токсичности препарата противоречит и тот факт, что леводопа повышает продолжительность жизни больных. Не были получены доказательства токсичности препарата и в масштабном исследовании ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), которое проводилось в 35 центрах США и Канады, с тем чтобы оценить влияние леводопы на прогрессирование БП. В ходе исследования около 360 пациентов, ранее не лечившихся, принимали плацебо или разные дозы лекарственного средства (150, 300, 600 мг/сут) в течение 40 нед. По завершении двухнедельного "отмывочного" периода выяснилось, что степень прироста двигательного дефекта в группах, принимавших леводопу, оказалась ниже, чем в контрольной группе, принимавшей плацебо [15]. Это могло быть связано с тем, что двухнедельный "отмывочный" период был недостаточен, для того чтобы нивелировать симптоматический эффект леводопы. Хотя по данным однофотонной эмиссионной томографии с p-CIT (препарат, связывающийся с нигростриарными окончаниями) накопление изотопа у больных, принимавших более высокие дозы леводопы, было меньше, чем у тех, кому назначили более низкие дозы, это могло быть связано не с реальной убылью нигростриарных окончаний, а с фармакодинамическим эффектом препарата. В любом случае как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют против токсичности леводопы, возможность которой не может служить основанием для откладывания момента ее назначения [15, 18].
------
Леводопа все в большей степени перерабатывается в дофамин в соседних глиальных и недофаминергических (например, серотонинергических) нейронах, в которых содержится ДОФА-декарбоксилаза, но отсутствует механизм, регулирующий выброс и обратный захват дофамина, что приводит к массивному неконтролируемому высвобождению дофамина вскоре после приема очередной дозы. Вновь синтезированный дофамин проникает в межклеточное пространство и диффундирует в синаптиче- ские щели. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови и резко меняется в широких пределах. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов из тонической превращается в пульсирующую, нефизиологическую, что в свою очередь изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата и стриарных нейронов [22, 25]. В эксперименте показано, что перемежающаяся стимуляция дофаминовых рецепторов является самостоятельным фактором, определяющим неуклонное снижение длительности действия дозы леводопы. В то же время ее повторное назначение сопровождается укорочением длительности действия только тогда, когда погибло более 90% нигростриарных нейронов. Таким образом, можно выделить пресинаптические механизмы развития флюктуаций (критическое снижение количества нигро- стриарных терминалей) и постсинаптические механизмы, инициируемые пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов. Постсинаптические механизмы могут быть связаны с изменением чувствительности дофаминовых рецепторов или опосредованы внутриклеточными сигнальными системами, контролирующими состояние генов и продукцию белков в проекционных нейронах стриатума