немного теории
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Амитриптилин (Amitriptyline, Eliwel, Saroten, Amyzol) Относится к антидепрессантам трициклического ряда. МД: Является третичным амином и в равной степени блокирует обратный захват норадреналина и серотонина. В процессе метаболизма амитриптилина образуется активный метаболит – вторичный амин нортриптилин, который в большей мере блокирует обратный захват норадреналина.
ФЭ: Влияние на ЦНС. У здорового человека амитриптилин, равно как и другие антидепрессанты этой группы, не повышает настроения. Напротив, они создают своеобразный эффект отрешенности от окружающего, спокойного (не равнодушно-притупленного, как после приема транквилизаторов) отношения к своему внутреннему миру. Это так называемое «олимпийское спокойствие» – «ясно вижу, четко слышу, свежо воспринимаю, но с невозмутимостью». В немецкой медицинской литературе это состояние метко называется «distanzierung» – дистанцирование, т.е. не способность принимать близко к сердцу.
У человека, который находится в состоянии депрессии амитриптилин оказывает тимолептическое действие – на 10-14 день регулярного приема он обеспечивает постепенное повышение настроения без развития мании или эйфории, пациент становится более коммуникабельным, начинает проявлять интерес к собственному состоянию и окружающему, возвращается оптимизм, появляются жизненные цели, исчезает чувство безнадежности и суицидальные мысли. Изменение настроения при этом протекают на фоне психоседативного эффекта. Таким образом, тимолептический эффект сочетает в себе нормализацию эмоционального состояния на фоне общеседативного действия.
Подобно ингибиторам МАО у амитриптилина сохраняется анальгетический эффект, который наиболее выражен при хронических болевых синдромах (метастазирующие злокачественные опухоли, невралгии и невриты, мигрень). Полагают, что это действие связано с подавлением обратного захвата и повышением концентрации моноаминов в синапсах нисходящих путей антиноцицептивной системы.
Влияние на вегетативную систему. Амитриптилин обладает способностью блокировать М-холинорецепторы, a1-адренорецепторы, Н1-гистаминовые рецепторы. Как правило, блокада этих рецепторов не связана с реализацией терапевтически полезного действия лекарства (за исключением седативного эффекта при блокаде Н1-гистаминовых рецепторов ЦНС), и рассматривается как проявление нежелательного действия. При регулярном приеме амитриптилина к этим вегетотропным эффектам постепенно развивается толерантность.
Показания к применению и режимы дозирования.
1. Лечение большой депрессии и депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза. Амитриптилин эффективен при депрессиях средней тяжести и тяжелых депрессивных эпизодах. Он может применяться при астено-адинамических и ажитированных формах депрессий. В настоящее время четко установлено, что в популяции в целом все трициклические антидепрессанты равноэффективны при лечении депрессий, однако, по неизвестным причинам, существует индивидуальная восприимчивость к определенным представителям этой группы антидепрессантов. В связи с этим выбор амитриптилина в качестве средства для лечения депрессии основан не столько на его основном действии, сколько на его вторичных фармакологических эффектах и профиле нежелательного действия.
При нетяжелой депрессии и эпизодах средней тяжести лечение начинают с 12,5-50 мг/сут однократно или в 2-3 приема. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают, увеличивая на 25-50 мг/сут каждые 2-3 дня. Оптимальная суточная доза составляет 75-200 мг/сут. В случае тяжелой депрессии прибегают к внутримышечному или внутривенному введению амитриптилина по 20-40 мг/сут, ежедневно увеличивая дозу на 20-40 мг/сут до достижения оптимальной.
Действие амитриптилина (как и других трициклических антидепрессантов) развивается постепенно, на 2-3 неделю регулярного применения. При отсутствии эффекта в течение 3-4 недель следует либо снять диагноз депрессии, либо устранить огрехи фармакотерапии, либо заменить амитриптилин на антидепрессант иной химической структуры.
После купирования симптоматики депрессии лечение продолжают в течение 4-6 мес, что связано с высокой вероятностью развития рецидива заболевания в этот период. Отмену антидепрессанта проводят постепенно, с последовательным снижением дозы в течение не менее чем 4 недель. При резкой отмене антидепрессантов риск рецидива депрессии возрастает на 20-50%.
2. Лечение хронических болевых синдромов нейрогенного характера (метастазирующие злокачественные опухоли, ревматические заболевания, фибромиалгия, невралгии, диабетическая нейропатия, синдром раздраженного кишечника и проч.). Амитриптилин применяют внутрь по 12,5-25 мг/сут (максимально до 100 мг/сут).
3. Профилактика приступов мигрени. Амитриптилин применяют по 12,5-25 мг/сут.
4. У детей старше 5 лет амитриптилин и другие трициклические антидепрессанты применяют для лечения энуреза. Механизм благоприятного эффекта амитриптилина окончательно неясен. Возможно, с одной стороны здесь играет роль М-холинолитическое действие амитриптилина (уменьшается сократительная активность мочевого пузыря), а с другой – нормализация структуры сна у детей на фоне приема лекарства (облегчается пробуждение пациента при поступлении сигналов от центров мочеиспускания). Амитриптилин назначают в дозе 2,5 мг/кг, но не более 12,5-25 мг на ночь. К сожалению, действие амитриптилина продолжается только в течение курса лечения и после отказа от лекарства энурез возобновляется.
НЭ: Нежелательные эффекты возникают приблизительно у 5% молодых людей и 30% пожилых лиц, которые получают терапию амитриптилином или другими трициклическими антидепрессантами.
1. Наиболее распространенным является симптомокомплекс, связанный с блокадой М-холинорецепторов (атропиноподобное действие): сухость во рту, повышение внутриглазного давления, нечеткость зрения (обусловленная параличом аккомодации), ахалазия пищевода, запоры (обусловленные атонией кишечника и угнетением перистальтики). Тем не менее, парадоксально повышается потоотделение (что не характерно для блокады М-холинорецепторов). Как правило, эти проявления возникают при приеме амитриптилина в дозах свыше 200 мг/сут, они обратимы и исчезают при снижении дозы.
2. Кардиотоксическое действие. У лиц без патологии сердечно-сосудистой системы трициклические антидепрессанты и амитриптилин наиболее часто провоцируют ортостатическую гипотензию, обусловленную блокадой a1-адренорецепторов. Гипотензия носит достаточно серьезный характер и может приводить к травмам, вследствие падений. Гипотензия сопровождается тахикардией (которая возникает как рефлекторно, за счет снижения артериального давления, так и вследствие блокады М-холинорецепторов миокарда).
В случае наличия у пациента исходной кардиальной патологии (перенесенный инфаркт миокарда, нарушение проводимости) или приема кардиодепрессивных средств может проявиться кардиотоксическое действие амитриптилина, которое связано с его способностью блокировать Na+-каналы миокарда. Возможно развитие аритмий, усугубление хронической застойной сердечной недостаточности (или манифестация ее скрыто протекающих форм). Достаточно характерным является появление блокад, экстрасистол. На ЭКГ отмечают расширение комплекса QRS, удлинение интервала PQ и расширение зубца Т. Кардиотоксическое действие может сохраняться в течение нескольких недель после отмены лекарства. Это связано с тем, что трициклические антидепрессанты способны накапливаться в миокарде, где создают концентрации в 100 раз превосходящие уровень лекарства в плазме.
Полагают, что длительный прием амитриптилина может провоцировать развитие дилятационной кардиомиопатии и ишемических нарушений (вплоть до инфаркта миокарда).
3. Нейротоксическое действие. У больных пожилого возраста оно может проявиться даже при приеме относительно небольших доз. Оно характеризуется слабостью, «мерцающей» делириозной симптоматикой (спутанностью сознания, дезориентацией, усилением тревоги).
Приблизительно у 10% пациентов, применяющих трициклические антидепрессанты, возникает мелкоразмашистый тремор, который при приеме высоких доз может приобретать генерализованный характер с присоединением дизартрии и миоклонических подергиваний.
В высоких дозах амитриптилин снижает порог судорожной активности и может вызывать пароксизмальные судорожные припадки.
4. У мужчин установлена связь между приемом амитриптилина и развитием опухоли яичек, гинекомастии и галактореи. Возможно развитие глубокой дисфункции половой сферы (снижение либидо, нарушение эрекции, задержка эякуляции, аноргазмия). Данная группа нарушений может быть устранена при назначении небольших доз мочегонных средств или дигидроэрготамина.
5. Амитриптилин, как и все трициклические антидепрессанты, проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко, поэтому его следует назначать с особой осторожностью женщинам в период беременности и лактации.
При взаимодействии с ингибиторами МАО трициклические антидепрессанты могут вызывать развитие потенциально опасного гиперкатехоламинового синдрома (см. выше), поэтому при необходимости замены амитриптилина или другого трициклического антидепрессанта на ингибитор МАО необходимо сделать перерыв между их приемом в 3-7 дней[28].
7. Толерантность и лекарственная зависимость. При регулярном приеме амитриптилина и других трициклических антидепрессантов к седативному действию этих лекарственных средств, а также к их влиянию на вегетативную нервную систему (связанному с блокадой М-холинорецепторов, a-адренорецепторов, Н1-гистаминовых рецепторов), может развиваться толерантность. Однако, даже при приеме антидепрессантов в течение нескольких месяцев и лет, толерантность к их основному – антидепрессивному действию – не возникает.
Отмена антидепрессантов после длительного приема иногда способна вызывать у пациентов появление симптомов физической зависимости в виде слабости, озноба, мышечных спазмов, нарушения сна. Иногда это сопровождается рецидивом депрессивного состояния, риск которого наиболее высок в первые 2-3 месяца после отмены антидепрессантов.
8. Отравление антидепрессантами. Отравление антидепрессантами может носить преднамеренный характер, особенно у лиц, которые в период пребывания в депрессии высказывают суицидальные мысли. Наиболее часто отравление (как попытка суицида) возникает в момент выхода из депрессии, когда сохранение суицидальных мыслей сталкивается с возвращением психомоторной активности и восстановлением мотиваций.
Отравление протекает в виде 2 стадий. Вначале наблюдается кратковременный делирий с устрашающими зрительными галлюцинациями, бредом, дезориентацией, приступами паники, иногда с миоклоническими судорогами и дистонией. Однако, достаточно быстро эта стадия сменяется комой, сопровождающейся угнетением дыхания, рефлексов, гипотермией и гипотонией. На фоне комы четко проявляются симптомы М-холиноблокирующего действия антидепрессантов: расширение зрачков, тахикардия. паралич кишечника и задержка мочи, а также аритмия, вследствие прямого кардиотоксического действия антидепрессантов.
Помощь при развитии интоксикации заключается в повторных промываниях желудка с активированным углем, проведении гемосорбции (процедуры гемодиализа и форсированного диуреза малоэффективны, вследствие интенсивного распределения антидепрессантов по органам и тканям). Для устранения симптомов блокады М-холинорецепторов ЦНС прибегают к введению физостигмина по 1-3 мг каждые 0,5-2 ч. Параллельно начинают выполнение инфузионной терапии.
Кома исчезает медленно, в течение 1-3 дней. В последующем, в течение не менее чем 5 суток показано проведение мониторирования сердечно-сосудистой деятельности в связи с возможностью рецидива аритмии. Для купирования аритмии используют b-адреноблокаторы и фенитоин. Применение для купирования аритмий антиаритмических средств IA класса (хинидин, прокаинамид) и сердечных гликозидов категорически противопоказано.